Wenn Chemotherapien versagen: molekulare Achillesverse von Knochen- und Weichteilkrebs

Wissenschaftler des Hopp-Kindertumorzentrums Heidelberg (KiTZ) und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben in Kooperation mit weiteren Forschergruppen möglicherweise eine molekulare Achillesverse beim hochaggressiven Ewing-Sarkom gefunden. Ein Wirkstoff, der sich gegen diese Zielstruktur richtet, ist im Labor auch dann noch wirksam, wenn der Tumor gegen Chemotherapien längst unempfindlich geworden ist.

Angefärbte Ewing-Sarkom Zelllinie. Wird die RRM2-Produktion stillgelegt, sterben die Zellen ab, wie rechts erkennbar.

Das "Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD).

Ewing-Sarkome sind hochaggressive Tumoren, die sich in Knochen- oder Weichteilgeweben bilden können und hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen vorkommen. Viele Standardtherapien versagen gerade bei dieser Krebsart, so dass neue Behandlungsoptionen dringend erforderlich sind.

Um neue Therapien entwickeln zu können, sind Forscherinnen kontinuierlich auf der Suche nach neuen möglichen Angriffsstellen für pharmazeutische Wirkstoffe. Ein solches Zielmolekülhaben Wissenschaftler des Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ) zusammen mit Wissenschaftlern des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) womöglich gefunden: Das Enzym RRM2 scheint bei der Entwicklung des aggressiven Ewing-Sarkoms eine Rolle zu spielen und damit eine neue therapeutische Zielstruktur darzustellen.

Um die neue Zielstruktur zu finden, führten die Wissenschaftler zunächst umfassende Datenbankanalysen durch: Sie nutzten Daten zur Genaktivität in Tumorproben und dazugehörige klinische Daten von Patienten mit Ewing-Sarkom, um solche Zielstrukturen zu identifizieren, die im Vergleich zu normalem Gewebe überproduziert wurden und die mit dem klinischen Verlauf korrelierten. Bei ihrer Recherche konzentrierten sie sich auf Patienten mit einer sehr schlechten Prognose und auf Zielstrukturen, gegen die bereits zuvor Wirkstoffe gefunden wurden – auch wenn diese bisher noch nicht klinisch getestet wurden. Auf diese Weise fanden sie RRM2.

Weiterführende Untersuchungen ergaben, dass ein Medikament, das als Hemmstoff von RRM2 bekannt ist, das Zellwachstum von Ewing-Sarkomzellen signifikant reduzieren kann. Überraschenderweise erbrachten die Experimente, dass der Wirkstoff gegen RRM2 auch dann wirkte, wenn die Ewing-Sarkomzellen gegen die Standardtherapie längst unempfindlich geworden waren.

Weil Tumorzellen schnell gegen die eingesetzten Medikamente resistent werden können, insbesondere, wenn sie als alleiniges Mittel verabreicht werden, identifizierten die Wissenschaftlerinnen im Vorfeld auch weitere Wirkstoffe, die mit dem RRM2-Hemmer synergistisch wirken und somit einer Resistenzbildung entgegen wirken. „Die Erkenntnisse unserer präklinischen Analysen liefern erste Hinweise darauf, dass der neue Therapieansatz gerade bei Patienten, die im Laufe der Zeit gegen Chemotherapien resistent geworden sind, eine Behandlungsoption darstellen könnte“, so Thomas Grünewald, Leiter der Arbeitsgruppe Translationale Pädiatrische Sarkomforschung am KiTZ und der gleichnamigen Abteilung am DKFZ.

Die Wissenschaftler fanden außerdem Hinweise darauf, dass RRM2 auch als prognostischer Marker – also zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs – nützlich sein könnte. So konnten sie zeigen, dass Ewing-Sarkome, die viel RRM2 bilden, früher metastasieren. Der zugrundeliegende Mechanismus soll in einer Folgestudie weiter untersucht werden.

Die Arbeitsgruppe um Grünewald plant nun Validierungsstudien, um die gefundenen Ergebnisse zu bestätigen. Diese können nach Schätzung Grünewalds bis zu drei Jahren dauern. Verlaufen sie erfolgreich, schließen sich frühe klinische Studien (so genannte Phase-1/2-Studien) an, in denen erste Patienten behandelt werden können.

 

Originalpublikation:

Ohmura et al. Translational evidence for RRM2 as a prognostic biomarker and therapeutic target in Ewing sarcoma. In: Mol Cancer20, 97 (2021). doi.org/10.1186/s12943-021-01393-9 (Online Publication).