Kombinationstherapie bei Neuroblastomen: die Mischung macht`s!

Die Kombination zweier Hemmstoffe der Zellteilung bringt bösartige Nervengewebstumore zum Absterben, wie Wissenschaftler des „Hopp-Kindertumorzentrums am NCT Heidelberg“ (KiTZ) in experimentellen Untersuchungen zeigen konnten. Die Kombinationsstrategie könnte der Schlüssel zu neuen zielgerichteten Therapien gegen diese aggressive Tumorart sein.

Labormitarbeiterin pipettiert

Das Neuroblastom ist ein vom Nervengewebe ausgehender Krebs des Kindesalters, dessen Zellen im unreifen Stadium verblieben sind. Das Neuroblastom kommt bei Kindern relativ häufig vor: Etwa jeder zehnte bösartige Tumor im Kindesalter ist ein Neuroblastom. Doch nur die Hälfte der Betroffenen kann erfolgreich behandelt werden, wenn auch mit oft schweren Folgeschäden der aggressiven Therapie. Neue individuelle Behandlungskonzepte, die sich gezielt gegen den Tumor richten und gesunde Zellen verschonen, sind daher dringend notwendig.

Im Rahmen ihrer Forschung an Neuroblastomen beschäftigen sich Wissenschaftler aus der DKFZ-Abteilung „Pädiatrische Onkologie“ unter der Leitung von KiTZ-Direktor Professor Dr. Olaf Witt mit einer Enzymfamilie, die häufig mit der Entwicklung von Neuroblastomen in Verbindung gebracht wird: Die so genannten HDAC-Enzyme (HDAC steht für Histon-Deacetylase) können im Erbgut des Nervengewebes Gene stilllegen und dadurch eine unkontrollierten Zellteilung herbeiführen. In vorangegangenen Analysen hat sich gezeigt, dass ein Hemmstoff eines Enzyms aus dieser Familie, der so genannter HDAC8-Inhibitor, das unkontrollierte Tumorwachstum drosseln kann.

Mit Hilfe der RNAi-Technologie, einem molekularbiologischen Verfahren zum Stilllegen bestimmter Gene, gelang es den Forschern nun, einen zweiten Ansatzpunkt für eine zielgerichtete Therapie zu identifizieren: Die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK) spielt bei der Tumorentwicklung ebenfalls eine wichtige Rolle – Keimbahnmutationen des zugrundeliegenden ALK-Gens sind die Ursache der meisten erblich bedingtenNeuroblastome. „Wir haben festgestellt, dass sich die Effekte des HDAC8-Hemmstoffs und des ALK-Hemmers Crizotinib addieren und beide Substanzen zusammen deutlich effektiver sind als die beiden Hemmstoffe allein“, so Ina Oehme, Leiterin der wissenschaftlichen Arbeitsgruppe am KiTZ/DKFZ. Mit Erfolg. „In Gewebekulturen konnten wir mit dieser Kombinationsstrategie nicht nur das Wachstum stoppen, sondern sogar den programmierten Zelltod der Neuroblastomzellen herbeiführen“, sagt Jing Shen, Erstautor der Studie. „Wir hoffen, dass wir unsere experimentellen Analysen bald auf klinische Studien übertragen können“, ergänzt Oehme. „Dann wird sich zeigen, ob wir mit unserer Strategie, zwei Hemmstoffe der Neuroblastomentwicklung zu kombinieren, Erfolg haben.“

Zusammen mit Medizinalchemikern aus Halle und Freiburg sowie der DKFZ-Arbeitsgruppe Wirkstoffforschung um Aubry Miller und Nikolas Gunkel arbeitet das Team nun intensiv an der Entwicklung eines chemisch stabileren HDAC8-Hemmstoffes, der sich für den Einsatz in klinischen Studien eignet.