Forschergruppen

Leukämien

AG "Leukämien"

Die AG „Leukämien“ unter der Leitung von Prof. Dr. Andreas Kulozik beschäftigt sich insbesondere mit einer Subgruppe der Leukämien, den T-lymphoblastischen Leukämien (T-ALL). Bei dieser Erkrankungsgruppe konnten wir molekulare Fingerabdrücke identifizieren, die zum einen ein besonders gutes Ansprechen auf die Behandlung oder auch ein ungünstiges Ansprechen signalisieren.
Unsere aktuellen Projekte zielen zum einen darauf, diese Fingerabdrücke so weit zu verfeinern, dass wir die Behandlung künftig besser personalisieren können. Zum anderen interessiert uns die Frage, wie sich T-ALLs im Rückfall von der Ersterkrankung unterscheiden. So wollen wir verstehen, warum es bei einigen Patienten zur Therapieresistenz kommt, und vor allem auch, wie wir diese Therapieresistenzmechanismen stören können, um doch noch zu einer erfolgreichen Behandlung zu kommen.


Forschungsschwerpunkte

Eine wesentliche Grundlage für eine erfolgreiche Behandlung maligner Erkrankungen im Allgemeinen und der Leukämien im Besonderen ist die Erkenntnis, dass diese Erkrankungen trotz ihrer morphologischen Ähnlichkeit durch sehr unterschiedliche Muster von erworbenen somatischen Mutationen ein hohes Maß an genetischer Individualität aufweisen. Diese Individualität bedingt wesentliche Unterschiede im Ansprechen auf die Therapie und letztlich auch auf den Behandlungserfolg und die langfristige Prognose.

Wir haben unseren wissenschaftlichen Fokus auf eine wichtige Untergruppe der Leukämien von Kindern und Jugendlichen gelegt, der T-lymphoblastischen Leukämie (T-ALL). Patienten mit einer T-ALL, die trotz einer gut durchgeführten Therapie einen Rückfall erleiden, haben eine besonders schlechte Prognose.
Es ist daher bei dieser Form der Leukämie besonders wichtig, bereits zu Beginn der Behandlung valide Risikofaktoren zu bestimmen. So kann das individuelle Risiko für einen solchen Rückfall bestimmt, die Therapieintensität von vorne herein entsprechend ausgerichtet und das Rückfallrisiko minimiert werden. Darüber hinaus erlauben uns moderne funktionell genetische Untersuchungen, die individuell fehlregulierten Signalwege in der Leukämiezelle zu identifizieren. Diese Erkenntnisse können Hinweise darauf geben, welche Medikamente und welche Kombinationen bei der individuellen Leukämie wirksam sein können und welche Substanzen ein Potential für die Entwicklung neuer Medikamente mitbringen.

Deregulation von zellulären Signalwegen
Unsere Forschungsergebnisse aus Kooperationen mit den BFM-Netzwerken zeigen, dass der für die normale Regulation von Immunzellen äußerst wichtige TGF-beta-Signalweg bei der T-ALL häufig inaktiviert ist. Der für die Wachstumsstimulation entscheidende PI3K/Akt-Signalweg ist hingegen häufig aktiviert. Diese Ergebnisse zeigen daher, dass eine Inhibition des PI3K/AKT Signalweges spezifisch bei T-ALLs mit PI3K/AKT Aktivierung eine neue Behandlungsperspektive sein könnte. Unsere Analysen zeigen weiterhin, dass bei Kindern und Jugendlichen mit einer T-ALL häufig der NOTCH-Signalweg dereguliert sowie der Tumorsuppressor PTEN inaktiviert ist.

Aktuell setzen wir Analysen des Gesamtgenoms der Leukämiezellen ein, um Risikofaktoren für das Auftreten eines Rückfalls zu identifizieren. Außerdem wollen wir die fehlregulierten molekularen Mechanismen spezifizieren, die eine zunächst gut auf die Behandlung ansprechende Leukämie bei der Ersterkrankung von der dann meist schlecht auf die Behandlung reagierende Leukämie des selben Patienten im Rückfall unterscheidet. Wir erhoffen uns von diesen Analysen zur Minimierung des individuellen Rückfallrisikos und zur besseren Behandlung eines eingetretenen Rückfalls beitragen zu können.

Mitarbeiter

  • Prof. Dr. med. Andreas Kulozik (Group leader)
  • Dr. med. Joachim Kunz (Physician scientist)
  • Dr. Paulina Richter-Pechanska (Postdoc)
  • Pia-Elena Frey (MD student)
  • Caroline von Knebel-Doeberitz (MD student)
  • Busra Erarslan (PhD student)

Prof. Dr. med. Andreas Kulozik, PhD

Direktor "Klinische Pädiatrische Onkologie"

Postanschrift:
Klinik für Kinderonkologie, -hämatologie, -immunologie
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Jutta Mattern
Im Neuenheimer Feld 430
69120 Heidelberg

Ausgewählte Publikationen

1. Bandapalli OR, Schuessele S, Kunz JB, Rausch T, Stütz AM, Tal N, Geron I, Gershman N, Izraeli S, Eilers J, Vaezipour N, Kirschner-Schwabe R, Hof J, von Stackelberg A, Schrappe M, Stanulla M, Zimmermann M, Koehler R, Avigad S, Handgretinger R, Frismantas V, Bourquin JP, Bornhauser B, Korbel JO, Muckenthaler MU, Kulozik AE. The activating STAT5B N642H mutation is a common abnormality in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia and confers a higher risk of relapse. Haematologica. 2014 Oct;99(10):e188-92.

2. Bandapalli O.R., M. Zimmermann, C. Kox, M. Stanulla, M. Schrappe, W.-D. Ludwig, R. Koehler, M.U. Muckenthaler, A.E. Kulozik. NOTCH1 activation clinically antagonizes the unfavorable effect of PTEN inactivation in BFM-treated children with T-ALL. Haematologica 2013 Jan 24

3. Shochat C, Tal N, Bandapalli OR, Palmi C, Ganmore I, Te Kronnie G, Cario G, Cazzaniga G, Kulozik AE, Stanulla M, Schrappe M, Biondi A, Basso G, Bercovich D, Muckenthaler MU, Izraeli S. Gain-of-function mutations in interleukin-7 receptor-alpha (IL7R) in childhood acute lymphoblastic leukemias. Journal of Experimental Medicine 208:901-918. (2011).

4. Kox, C, M. Zimmermann, M. Stanulla, M. S. Leible, M. Schrappe, W.-D. Ludwig, M. Muckenthaler, A.E. Kulozik. The favorable effect of activating NOTCH1 receptor mutations on long-term outcome in T-ALL can be separated from NOTCH pathway activation by FBXW7 loss of function.
Leukemia 24:2005-13 (2010).

5. Kulozik A.E. Taking childhood leukemia personally. Blood 116:4737-8 (2010).