AG "Entwicklungsneuroonkologie"

Krebs ist das Ergebnis multipler genetischer Mutationen, die sich molekular und zellulär auf die Zellbildung auswirken und zur Heterogenität sowohl innerhalb eines Tumors als auch zwischen Tumoren führen. Wenn wir verstehen, wie Tumorzellen aus gesunden Zellen entstehen, dann können wir besser beurteilen, welche therapeutischen Ansätze für den jeweiligen Tumor geeignet sind.

Unser Team - gleichzeitig Teil der DKFZ Abteilung "Pädiatrische Neuroonkologie"  - erforscht unter der Leitung von Dr. Daisuke Kawauchi zelluläre und molekulare Mechanismen der Gehirnentwicklung und der Entstehung von Gehirntumoren. Dabei konzentrieren wir uns auf solche Gene, die in kindlichen Hirntumoren wiederholt von Mutationen betroffen sind. Für unsere Untersuchungen nutzen wir molekularbiologische und biochemische Methoden sowie Maus-Genetik, die iPS-Technologie und das Next Generation Sequencing.


Forschungsschwerpunkte

Unsere Arbeitsgruppe fand in neueren Whole-Genome-Analysen des humanen Medulloblastoms bestimmte Mutationen in Chromatin-Modifiern, die zu deren Funktionsverlust führten. Da es schwierig ist, ausreichend Primärzellen für Chromatinstudien zu gewinnen, ist bislang nur wenig über die Rolle dieser Chromatin-Modifier bei der Gehirnentwicklung bekannt. Es wird vermutet, dass SHH-Medulloblastome aus Vorläufern der zerebellären Körnerzellen - cerebellar granule cell progenitors (GNPs) - entstehen.

Um die In-vivo-Funktion von mutierten Chromatinmodifiern in SHH-Medulloblastomen bei der Differenzierung von GNPs zu verstehen, nutzt unsere Gruppe Techniken der Mausgenetik wie Knock-out-Mäuse sowie die CRISPR-Cas9-Technologie. Außerdem führen wir spezielle In-vivo- und In-vitro-Zellexperimente sowie Chromatinanalysen mit primären Nervenzellen aus Mäusen (ChIP-seq and ATAC-seq) durch.

 

 Die Single-Cell-Sequenziertechnologie hilft uns, besser zu verstehen, wie Zellen sich von einem Stadium zum nächsten differenzieren. In Zusammenarbeit mit dem Labor von Professor Michael Boutros haben wir kürzlich ein tropfenbasiertes Single-Cell-RNA-Sequenziersystem für zerebelläre Primärzellen etabliert. Dieses System nutzen wir nun mit genetisch modifizierten Mausmodellen (GEMMs), um zu untersuchen, wie GNPs maligne SHH-Medulloblastome entstehen.

Um neue Onkogene und Tumorsuppressorgene besser und schneller identifizieren zu können, benötigen wir In-vivo-Funktionsassays. Der Gentransfer durch Elektroporation ist ein leistungsstarkes Werkzeug, um Gene in spezifische Regionen embryonaler Mausgehirne (Vorderhirn, Rautenhirn, Kleinhirn oder Rückenmark) zu schleusen. Unsere Studien haben gezeigt, dass die Kombination von In-utero-Elektroporation mit einem Tol2-basierten Genomintegrationssystem und der CRISPR-Cas9-Technologie es uns ermöglicht, die onkogene Wirkung auf Kleinhirnzellen zu untersuchen. In Zusammenarbeit mit anderen Forschergruppen (DKFZ-intern sowie international) testen wir derzeit die onkogene Wirkung auf potenzielle Onkogene und Tumorsuppressorgene in vivo, und leiten daraus neue Mausmodelle ab.

Mitarbeiter

  • Daisuke Kawauchi, PhD (Gruppenleiter)
  • Daniel Haag, PhD (Gastwissenschaftler)
  • Haibin Wang, PhD (Gastwissenschaftler)
  • Mikaella Vouri, PhD (Postdoc)
  • Marcus Giese (MD Student)
  • Linda Linke (Technische Assistentin)
  • Laura Sieber (Technische Assistentin)

Daisuke Kawauchi, PhD

Gruppenleiter "Entwicklungsneuroonkologie"

Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 580
69120 Heidelberg

Ausgewählte Publikationen

1. Kawauchi D et al. Novel MYC-driven medulloblastoma models from multiple embryonic cerebellar cells. Oncogene 2017. doi: 10.1038/onc.2017.110.

2. Feng W et al. Chd7 is indispensable for mammalian brain development through activation of a neuronal differentiation programme. Nat Commun. 2017. 8:14758

3. Zuckermann M et al. Somatic CRISPR/Cas9-mediated tumour suppressor disruption enables versatile brain tumour modelling. Nat Commun. 2015. 6:7391.

4. Kawauchi D et al. A mouse model of the most aggressive subgroup of human medulloblastoma. Cancer Cell. 2012. 21(2):168-80.