AG "Funktionelle Analysen"

Im Kontext von Krebserkrankungen mit einem Differenzierungsdefekt sind besonders solche Medikamente interessant, die die zelluläre Transkription beeinflussen, zum Beispiel Retinsäure oder Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren. HDAC-Inhibitoren werden zurzeit für die Therapie einer großen Bandbreite an Krebserkrankungen erprobt. Ein Nachteil in der therapeutischen Anwendung von unselektiven Inhibitoren ist dabei ihre klassen-spezifische Toxizität. Diese limitiert das therapeutische Potential der Wirkstoffe in der Klinik. Ein vielversprechender Forschungsansatz ist deshalb die selektive Inhibition einzelner HDAC-Isotypen in definierten Tumorentitäten.


Forschungsschwerpunkte

Unsere Gruppe hat das HDAC family member 8 (HDAC8) als neues therapeutisches Target in der Therapie des pädiatrischen Neuroblastoms identifiziert. Neuroblastome sind die häufigsten extrakranialen soliden Tumoren bei Kindern und es wird vermutet, dass ein Zusammenhang zwischen ihrer Entstehung und Maturationsdefekten der von der Neuralleiste abgeleiteten Vorläuferzellen des peripheren sympathischen Nervensystems besteht. Die Wahrscheinlichkeit des Langzeitüberlebens von Hochrisiko-Neuroblastompatienten liegt bei weniger als 50 Prozent.

Wir konnten zeigen, dass eine Inhibition der enzymatischen Aktivität von HDAC8 durch spezifische Inhibitoren sich positiv auswirkt. Im Neuroblastom führt die Hemmung von HDAC8 zu einem Arrest des Zellzyklus und der Differenzierung in vitro und in vivo. Die Kombination mit Retinsäure führt zu einer besseren Differenzierung der Zellen. Dementsprechend ist die Hemmung von HDACs in Tumoren mit HDAC-Isotyp-abhängigem Wachstum potentiell wirksam und kann mit Wirkstoffen kombiniert werden, die die Zelldifferenzierung begünstigen.

Unsere zukünftige Forschung wird sich einerseits mit der Anwendung selektiver HDAC8-Inhibitoren als Medikamente bei Neuroblastomen beschäftigen. Andererseits werden wir die selektiven Inhibitoren nutzen, um den mechanistischen Hintergrund der HDAC8-gesteuerten Malignität von Neuroblastomen zu verstehen. Außerdem untersuchen wir das Zusammenwirken von Signalwegen unter Einsatz von synthetischen letalen Screening-Methoden.

Als zellschützender Mechanismus kann die Autophagie das Überleben von Zellen einer fortgeschrittenen Krebserkrankung unter Stressbedingungen, wie zum Beispiel während einer Chemotherapie, begünstigen. Unsere Gruppe fand heraus, dass das HDAC family member 10 (HDAC10) das Autophagie-vermittelte Überleben in Neuroblastomzellen antreibt. Daher kommt dieser HDAC-Isotyp, der das Zellüberleben in fortgeschrittenen Krebserkrankungen reguliert, als therapeutisches Target infrage. Unsere Ergebnisse zeigen einen neuen und vielversprechenden Weg auf, das Therapieansprechen in Patienten mit Autophagie-abhängiger Therapieresistenz entscheidend zu verbessern.

Innerhalb dieses Kooperationsprojekts finden weiterführende Untersuchungen der Bedeutung von HDAC8 und 10 in der Krebszellproliferation statt. Zusätzlich sollen die verfügbaren Leitstrukturen in Bezug auf ihre Wirkung und Selektivität optimiert werden.

Aktuelle präklinische Modelle in der Tumorbiologie sind in ihrer Fähigkeit beschränkt, relevante (patho-)physiologische Prozesse, einschließlich der Autophagie, zu rekapitulieren. Dreidimensionale (3D) Wachstumskulturen könnten die fehlende Korrelation zwischen zweidimensionalen (2D) Monolayer-Zellkulturen und humanen Tumoren in präklinischen Wirkstofftests überwinden. Neben 3D-Wachstum ist es auch vorteilhaft, Scherbeanspruchung, Wirkstofffluss und die Entfernung von Metaboliten zu simulieren, zum Beispiel über Bioreaktorsysteme, durch die Kulturmedium konstant mit einer Strömungsgeschwindigkeit gepumpt wird, die physiologische Bedingungen widerspiegelt. In diesem Projekt wenden wir sowohl statisches 3D-Wachstum als auch 3D-Wachstum in einem Bioreaktorsystem an. Wir untersuchen Schlüsselmerkmale von Krebszellen, einschließlich Proliferation und Zelltod sowie Makroautophagie, einen Recyclingweg, der oft von stark proliferativen Tumoren aktiviert wird, um metabolischen Stress auszuhalten.

Der Focus unserer Coclinial Trial Unit liegt auf translationaler Forschung aus dem Labor zum Krankenbett und wieder zurück, um personalisierte, zielgerichtete Therapien zu entwickeln. Mit dem INFORM-Register haben wir innerhalb der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) eine Molekulardiagnostik-Plattform geschaffen, die es uns erlaubt, Therapieansätze, biologische Tumorklassifikationen und erbliche Prädispositionssyndrome zu identifizieren. Dennoch weisen nur wenige Tumoren vielversprechende Targets (genetische Treibermutationen) auf. Aus diesem Grund ist es essentiell, dass die molekularen Analysen durch funktionale Informationen aus lebenden Tumorzellen komplementiert werden. Unser Ziel ist es, zwei- und dreidimensionale in vitro Zellkulturen zu etablieren, die die Heterogenität und Individualität der einzelnen Tumoren widerspiegeln. An diesen Kurzzeittumorzellkulturen werden Wirkstoffscreenings durchgeführt, sodass für den individuellen Tumor ein genaues Empfindlichkeitsprofil gegenüber einer großen Anzahl an Wirkstoffen erstellt werden kann. Mögliche synergistische Effekte von Wirkstoffkombinationen werden für zwei oder mehr Wirkstoffe getestet. Parallel finden weitere Untersuchungen statt, wie die genetische Charakterisierung von Tumorproben (Identifizierung von Biomarkern, CRISPR/Cas screenings, Single cell-Sequenzierung). Unser stetig wachsendes Repertoire an präklinischen (Patienten-abgeleiteten und genetischen) Mausmodellen (KiTZ-Kooperationen) erlaubt es uns, nachfolgend die in vivo Anwendbarkeit der von uns in vitro identifizierten Therapieoptionen zu beurteilen.

Mitarbeiter

  • Dr. phil. nat. Ina Oehme (Gruppenleiterin)
  • Dr. rer. nat. Heike Peterziel (PostDoc, KiTZ Co-Clinical Trial Unit)
  • Dr. Sina Oppermann (Pharmakologin, KiTZ Co-Clinical Trial Unit)
  • Dr. Jagoda Wrobel, PhD (Postdoc)
  • Emily Koeneke (Naturwiss. Doktorandin)
  • Johannes Ridinger (Naturwiss. Doktorand)
  • Jing Shen (Naturwiss. Doktorand)
  • Sara Najafi (Naturwiss. Doktorandin)
  • Lisa Rösch (Naturwiss. Doktorandin)
  • Fiona Kolbinger (Med. Doktorandin)
  • Katharina Körholz (Med. Doktorandin)
  • Michael Müller (Med. Doktorand)
  • Ramona Straub (Technische Assistentin)
  • Aileen Mangang (Technische Assistentin)
Platzhalter Bild KiTZ

Dr. Ina Oehme

Gruppenleiterin "AG Funktionelle Analysen"

Postanschrift:
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
KKE Pädiatrische Onkologie / G340
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg / Germany

Ausgewählte Publikationen

1. Bingel C, Koeneke E, Ridinger J, Bittmann A, Sill M, Peterziel H, Wrobel JK, Rettig I, Milde T, Fernekorn U, Weise F, Schober A, Witt O, Oehme I. Three-dimensional tumor cell growth stimulates autophagic flux and recapitulates chemotherapy resistance. Cell Death Dis. 2017 Aug 24;8(8):e3013. doi: 10.1038/cddis.2017.398.

2. Rettig I, Koeneke E, Trippel F, Mueller WC, Burhenne J, Kopp-Schneider A, Fabian J, Schober A, Fernekorn U, von Deimling A, Deubzer HE, MildeT, Witt O, Oehme I. Selective inhibition of HDAC8 decreases neuroblastoma growth in vitro and in vivo and enhances retinoic acid-mediated differentiation. Cell Death Dis. 2015 Feb 19;6:e1657. Doi: 10.1038/cddis.2015.24.

3. Oehme I, Linke JP, Böck BC, Milde T, Lodrini M, Hartenstein B, Wiegand I, Eckert C, Roth W, Kool M, Kaden S, Gröne HJ, Schulte JH, Lindner S, Hamacher-Brady A, Brady NR, Deubzer HE, Witt O. (2013) Histone deacetylase 10 promotes autophagy-mediated cell survival. Proc Natl Acad Sci U S A 110(28):E2592-2601.

4. I. Oehme, M. Lodrini, N.R. Brady and O. Witt. Histone deacetylase 10-promoted autophagy as a druggable point of interference to improve the treatment response of advanced neuroblastomas.  Autophagy, Vol. 9, Issue 12, 2013.

5. Fiegler N, Textor S, Arnold A, Rölle A, Oehme I, Breuhahn K, Moldenhauer G, Witzens-Harig M, Cerwenka A. Downregulation of the activating NKp30 ligand B7-H6 by HDAC inhibitors impairs tumor cell recognition by NK cells. Blood. 2013 Aug 1;122(5):684-93.