AG "Frühe Krebsdiagnostik und Reverse Translation"

Die KiTZ Forschergruppe „Frühe Krebsdiagnostik und Reverse Translation“, die von Dr. Kristian W. Pajtler geleitet wird und gleichzeitig Teil der DKFZ Abteilung "Pädiatrische Neuroonkologie" ist, beschäftigt sich in ihrem Schwerpunkt „Frühe Krebsdiagnostik“ unter anderem mit der Analyse des von Krebszellen stammenden Erbgutmaterials, das aus dem Blut von Patienten isoliert wurde. Mit Hilfe dieser sogenannten Liquid Biopsy Technik sollen Veränderungen der Krebszellen frühzeitig erkannt werden. Zudem befassen sich die Forscher mit der Untersuchung von Veranlagungen, die zur Krebsentstehung führen.

Auch die „Reverse Translation“ gehört zu den Schwerpunkten des Forscherteams. Hierbei werden in der Klinik gewonnene Erkenntnisse zurück ins Labor getragen und dort genauer analysiert. Mit Hilfe von Modellen wollen die Wissenschaftler beispielsweise neue Mechanismen der Tumorentstehung aufdecken. Zudem wird untersucht, wie in Zukunft eine individualisierte Behandlung von Hirntumorpatienten ermöglicht werden kann, um die Krebstherapie zu verbessern und dabei die Nebenwirkungen gering zu halten.

Einen dritten Schwerpunkt bildet die Erforschung von Ependymomen. Für diese besonders heterogene Gruppe von Hirntumoren konnten die Forscher ein neues molekulares Klassifikationssystem etablieren, das eine präzisere Diagnostik und Risikoabschätzung erlaubt.

Auch in das INFORM-Projekt, einer Initiative, die personalisierte molekulare Tumorprofile von Patienten mit fortgeschrittenen  oder wiederaufgetretenen Krebserkrankungen erstellt, ist die Gruppe stark eingebunden: Die  Aufgaben liegen primär in der Internationalisierung der Studie sowie im Daten-, Projekt- und klinischen Management.


Forschungsschwerpunkte

Der Bereich „Frühe Krebsdiagnostik“ stellt einen wesentlichen Schwerpunkt der Forschungsgruppe unter der Leitung von Dr. Kristian W. Pajtler dar. Hier untersuchen wir sogenannte Liquid Biopsy Proben (flüssige Biopsien) aus Blut und anderen flüssigen Bestandteilen des Körpers, wie zum Beispiel Nervenwasser oder Urin, um Informationen über die Krebserkrankung zu gewinnen. Dazu werden zum Beispiel im Blut treibende (zirkulierende) von Tumorzellen stammende Erbgut-Abschnitte isoliert und mit modernen Verfahren zur Erbgutanalyse untersucht, um Veränderungen der Krebszellen frühzeitig zu erkennen und die Entwicklung der Erkrankung engmaschig zu überwachen. In der Zukunft könnten diese Techniken möglichweise zur Therapiekontrolle, aber auch bei der Nachuntersuchung von ehemaligen Krebspatienten eingesetzt werden. Bis auf sehr wenige Ausnahmen sind Liquid-Biopsy-basierte Analysen noch keine Routineverfahren und werden daher zurzeit nur im Rahmen von klinischen Studien angewendet.

In der „Frühen Krebsdiagnostik“ beschäftigen wir uns zudem mit der Untersuchung von Erbgutveränderungen, die eine Veranlagung für die Krebsentstehung darstellen. Hierzu zählen u.a. die bioinformatische Analyse großer Kollektive kindlicher Krebspatienten, um bisher unbekannte relevante Veränderungen zu identifizieren, die Zusammenarbeit mit der AG "Genetische Krebsprädisposition" der GPOH sowie der Pediatric Cancer Working Group der AACR zur Erarbeitung von Empfehlung zur Früherkennung und Überwachung von betroffenen Patienten. Ein weiteres Betätigungsfeld stellt die die Begleitforschung im Rahmen des Li-Fraumeni-Syndrom/Krebsprädispositionssyndrom-Registers dar. Das Li-Fraumeni Syndrome (LFS) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die auf einer Keimbahnmutation des Tumorsuppressorgens TP53 beruht. TP53 kodiert das Protein p53, das die Zelle vor einer Vielzahl von Stressfaktoren schützt. Der Verlust von p53 führt bei betroffenen Individuen zu einem sehr hohen Risiko für hämatologische und solide Krebserkrankungen, die häufig erstmals im Kindesalter auftreten.

Innerhalb des Forschungsschwerpunktes „Reverse Translation“ basiert das experimentelle Vorgehen im Labor auf Wissen und Erfahrungen, die in der Klinik gewonnen wurden. Auf diese Weise versuchen wir, neue Mechanismen der Tumorentstehung zu identifizieren und im Model nachzuempfinden. Hieraus sollen Erkenntnisse für eine genauere Diagnostik und bessere Therapie zukünftiger Patienten abgeleitet werden. In enger Zusammenarbeit mit der Gruppe „Entwicklungsneuroonkologie“ (Dr. D. Kawauchi) haben wir beispielsweise Modelle für verschiedene molekulare Gruppen von kindlichen Hirntumoren entwickelt, mit deren Hilfe in Zukunft neue Therapieansätze getestet werden können.

Zudem erarbeiten wir in Kooperation mit der Abteilung der Klinischen Pharmakologie des Universitätsklinikums Heidelberg (Prof. Haefeli) neue Methoden zur individualisierten Behandlung von Hirntumorpatienten. Dazu wird die Konzentration bestimmter Medikamente sowohl im Blut als auch im Tumor gemessen. Auf diese Weise soll beispielsweise die häufig diskutierte Frage beantwortet werden, ob die Barriere, die das Hirn normalerweise vor toxischen Substanzen schützt (Blut-Hirn-Schranke), durch die Krebserkrankung sowie die Behandlung durchlässiger wird, so dass die eingesetzten Medikamente besser wirken können. Für eine Vielzahl von Medikamenten ist zudem nicht sicher, ob sie die intakte Barriere überhaupt überschreiten können, während andere aus Sorge vor neurologischen Nebenwirkungen direkt so entwickelt wurden, dass sie nicht ins Hirn gelangen. Ziel dieser Forschung ist es, die Therapie des Tumors zu optimieren und gleichzeitig therapiebedingte Nebenwirkungen zu reduzieren.

Insbesondere die Erforschung von Ependymomen, einer heterogenen Gruppe von Hirntumoren, liegt im Fokus der Gruppe. Die Einteilung dieser Tumoren mit Hilfe klassischer Histopathologie stellt häufig eine große Herausforderung dar und auch erfahrene Neuropathologen kommen teils zu unterschiedlichen Einschätzungen bei der diagnostischen Bewertung desselben Tumors. In Kooperation mit der Gruppe „Präklinische Forschung“ (Dr. M. Kool) haben wir ein neues molekulares Klassifikationssystem etabliert, das eine präzisere Diagnostik sowie Risikoabschätzung ermöglicht. Eine der neuen molekularen Subgruppen wurde bereits von der WHO in die aktualisierte Version der Klassifikation von Hirntumoren übernommen.

Die weitere Translation dieser Erkenntnisse in die Klinik zählt zu einer der Hauptaufgaben der Gruppe. Es ist bereits Konsens, dass die molekulare Klassifikation zukünftig in allen klinischen Studien mit Ependymompatienten Anwendung finden wird. Trotz intensiver Forschung konnten im Gegensatz zu anderen Hirntumorentitäten in den meisten molekularen Gruppen der Ependymome bisher keine genetischen Mechanismen identifiziert werden, die zur Tumorentstehung und/oder seinem Fortschreiten beitragen. Wir verfolgen daher die Strategie, mittels Analyse von aktiven Chromatinregionen regulatorische Verstärkerelemente innerhalb des Genoms zu identifizieren (sogenannte Enhancer und Superenhancer, die zu einer vermehrten Ablesung des Gens führen, wenn sie aktiviert sind), um so entscheidende Netzwerke und therapeutisch relevante Zielmoleküle aufdecken zu können. Insbesondere bei kleinen Kindern auftretende Ependymome der hinteren Schädelgrube (PF-EPN-A) stellen eine klinische Herausforderung dar, da es sich um aggressive Tumoren mit einem hohen Rückfallrisiko handelt. Zusammen mit großen internationalen Zentren untersuchen wir daher aktuell, ob sich diese Tumoren molekular weiter unterteilen lassen, um auf diese Weise schneller geeignete Ansätze für zielgerichtete Therapien bei diesen Tumoren zu finden. 

Zusammen mit den Gruppen „Pädiatrische Gliomforschung“ (Dr. D. Jones) und „Klinische Bioinformatik“ (Dr. N. Jäger) sowie der Klinischen Kooperationseinheit Pädiatrische Onkologie (Prof. O. Witt) sind wir eng in das INFORM-Projekt (INdividualized Therapy FOr Relapsed Malignancies in Childhood) eingebunden. INFORM stellt eine internationale Initiative dar, die die Technologie der Hochdurchsatzsequenzierung nutzt, um personalisierte molekulare Tumorprofile von Patienten mit progredienten oder wiederaufgetretenen Krebserkrankungen zu erstellen. Die Informationen über potenzielle Zielstrukturen sollen die behandelnden Ärzte in die Lage versetzen, einen maßgeschneiderten Therapieansatz unter Anwendung neuer zielgerichteter Medikamente anbieten zu können. Die Aufgaben unserer Gruppe liegen hier primär in der Internationalisierung der Studie sowie in den Bereichen des Daten-, Projekt- und klinischen Managements.

Mitarbeiter

  • Dr. med. Kristian Pajtler (Gruppenleiter)
  • Dipl.-Psych. Ingrid Bauer (Projektmanagement)
  • Dr. Kendra Maaß (Postdoc)
  • Julia Benzel, M.Sc. (Naturwiss. Doktorandin)
  • Daniela Aviles Huerta (Masterstudentin)
  • David Norali Ghasemi (Med. Doktorand)
  • Agnes Finster (Med. Doktorandin)
  • Angelika Freitag (Datamanagement)
  • Dr. med. Kerstin Grund (Physician scientist)
  • Maria Proksch (Technische Assistentin)
  • Tatjana Wedig (Technische Assistentin)

Dr. Kristian W. Pajtler

Gruppenleiter "Frühe Krebsdiagnostik und Reverse Translation"

Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 580
69120 Heidelberg

Ausgewählte Publikationen

1. Mack SC*, Pajtler KW*, Chavez L* et al., Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling. Nature. 2018 Jan 4;553(7686):101-105. doi: 10.1038/nature25169.

2.    Hübner JM, Kool M, Pfister SM, Pajtler KW. Epidemiology, molecular classification and WHO  grading of ependymoma. J Neurosurg Sci. 2017 Sep 8. doi: 10.23736/S0390-5616.17.04152-2.

3.    Liu KW*, Pajtler KW*, Worst BC, Pfister SM, Wechsler-Reya RJ. Molecular mechanisms and
therapeutic targets in pediatric brain tumors. Sci Signal. 2017 Mar 14;10(470). pii: eaaf7593. doi: 10.1126/scisignal.aaf7593.

4.    Kratz CP, Achatz MI, Brugières L, Frebourg T, Garber JE, Greer MC, Hansford JR, Janeway KA, Kohlmann WK, McGee R, Mullighan CG, Onel K, Pajtler KW, Pfister SM, Savage SA, Schiffman JD, Schneider KA, Strong LC, Evans DGR, Wasserman JD, Villani A, Malkin D. Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome. Clin Cancer Res. 2017 Jun 1;23(11):e38-e45. doi: 10.1158/1078-0432.

5.    Pajtler KW, Mack SC, Ramaswamy V, Smith CA, Witt H, Smith A, Hansford JR, von Hoff K, Wright KD, Hwang E, Frappaz D, Kanemura Y, Massimino M, Faure-Conter C, Modena P, Tabori U, Warren KE, Holland EC, Ichimura K, Giangaspero F, Castel D, von Deimling A, Kool M, Dirks PB, Grundy RG, Foreman NK, Gajjar A, Korshunov A, Finlay J, Gilbertson RJ, Ellison DW, Aldape KD, Merchant TE, Bouffet E, Pfister SM, Taylor MD. The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Acta Neuropathol. 2016 Nov 17.