Forschergruppen

Translationale Pädiatrische Sarkomforschung

Translationale Pädiatrische Sarkomforschung

Hauptaufgabe der Abteilung "Translationale Pädiatrische Sarkomforschung", die der gleichnamigen DKFZ-Abteilung entspricht, ist es, die Behandlungsmöglichkeiten für Kinder und Jugendliche mit Sarkomen zu optimieren. Wir zielen dabei darauf ab, die Krankheitsmechanismen aufzudecken, die diagnostisch und therapeutisch genutzt werden können, um langfristig die Heilungsaussichten unserer jungen Patienten zu verbessern. Im Fokus steht dabei die Entwicklung neuer diagnostischer Methoden, die essenziell sind für die richtige Diagnosestellung und zur Auswahl der bestmöglichen Therapie. Außerdem erforschen wir schonendere Therapien und neue Ansätze zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen der Tumoren. Einen besonderen Schwerpunkt bildet dabei die Entschlüsselung des Zusammenspiels von erworbenen Mutationen und angeborenen natürlichen Varianten des Erbguts, die bei bösartigen Tumorerkrankungen und insbesondere im Ewing-Sarkom eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentstehung und im Krankheitsverlauf spielen können.

Die Abteilung wird durch die "Barbara und Wilfried Mohr Stiftung" gefördert.

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Unsere Abteilung verfolgt zwei Hauptforschungslinien, um neue diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln, die auf Erkenntnissen über die molekularen Krankheitsmechanismen beruhen (siehe Forschungsschwerpunkte). Unsere Untersuchungen beginnen mit der in situ-Analyse von Patienten-Tumoren, gefolgt von Analysen der daraus entsanden Krebszelllinien, und umfassen eine Vielzahl von in silico-, in vitro- und in vivo-Techniken.

Forschungsschwerpunkte

Bestimmte Onkogene manipulieren oder stören oft molekulare Signalwege, die für die Entwicklung wichtig sind, und verleihen den Tumorzellen dadurch einen erheblichen Wachstumsvorteil. Wir interessieren uns für die Mechanismen, durch die Onkogene Sarkomzellen über die Deregulierung solcher Signalwege in einem spezifischen, jedoch noch weitgehend undifferenzierten Zustand festhalten, und wie sie mit ihnen interagieren, um die Tumorigenese und das Fortschreiten der Krebserkrankung zu ermöglichen.

 

Primäre und/oder sekundäre Resistenzen gegenüber konventionellen Chemotherapeutika sind in pädiatrischen Sarkomen häufig. Chemotherapie-Resistenz ist ein hochspezifischer Prozess durch den Tumoren gegenüber bestimmten Medikamenten unempfindlich werden, während eine (begrenzte) Empfindlichkeit gegenüber anderen Medikamenten erhalten bleibt. Dieser Resistenz liegt eine erhebliche Plastizität zugrunde, die auf der Heterogenität der Tumoren beruht und es den Tumoren erlauben, sich dem therapeutischen „Zellstress“ auf klonaler und subklonaler Ebene anzupassen. Deshalb erforschen wir die (epi)genetischen Grundlagen und biologischen Mechanismen der Tumorheterogenität, um neue Biomarker für eine individualisierte Risikostratifizierung zu identifizieren. Mit Hilfe dieser Biomarker können wir das Ansprechen auf bestimmte Behandlungen vorhersagen und besser einschätzen, welche zielgerichteten Therapeutika helfen können, Resistenzen gegenüber konventionellen (Chemo)Therapeutika zu überwinden.

Mitarbeiter

  • PD Dr. Dr. Thomas Grünewald (Abteilungsleiter)
  • Dr. Florencia Cidre-Aranaz (Projektleiterin & stellv. Abteilungsleiterin)
  • Dr. Laura Romero-Pérez (PostDoc)
  • Julian Musa (Physician Scientist)
  • Stefanie Kutschmann (Technische Assistentin)
  • Gabriele Meyer (Administration/Sekretariat)

PD Dr. Dr. Thomas Grünewald

Leiter Abt. "Translationale Pädiatrische Sarkomforschung"

Postanschrift:

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Abt. Translationale Pädiatrische Sarkomforschung/ B410
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Publikationen

  1. Musa J, Cidre-Aranaz F, Aynaud MM, Orth MF, Knott MML, Mirabeau M, Mazor G, Varon M, Hölting TLB, Grossetête S, Gartlgruber M, Surdez D, Gerke JS, Ohmura S, Marchetto A, Dallmayer M, Baldauf MC, Stein S, Sannino G, Li J, Romero-Pérez L, Westermann F, Hartmann W, Dirksen U, Gymrek M, Anderson ND, Shlien A, Rotblat B, Kirchner T, Delattre O, Grünewald TG (2019). Cooperation of cancer drivers with germline regulatory variants shapes clinical outcomes. Nat Commun 2019 Sept;10(1):4128
     
  2. Sannino G, Marchetto A, Ranft A, Jabar S, Zacherl C, Alba-Rubio R, Stein S, Wehweck FS, Kiran MM, Hölting TLB, Musa J, Romero-Pérez L, Cidre-Aranaz F, Knott MML, Li J, Jürgens H, Sastre A, Alonso J, Da Silveira W, Hardiman G, Gerke JS, Orth MF, Hartmann W, Kirchner T, Ohmura S, Dirksen U*, Grünewald TG* (2019). Gene expression and immunohistochemical analyses identify SOX2 as major risk factor for overall survival and relapse in Ewing sarcoma patients. EBioMedicine 2019 Sept;47:156-162
     
  3. Machiela MJ, Grünewald TG, Surdez D, Reynaud S, Mirabeau O, Karlins E, Rubio RA, Zaidi S, Grossetete-Lalami S, Ballet S, Lapouble E, Laurence V, Michon J, Pierron G, Kovar H, Gaspar N, Kontny U, González-Neira A, Picci P, Alonso J, Patino-Garcia A, Corradini N, Bérard PM, Freedman ND, Rothman N, Dagnall CL, Burdett L, Jones K, Manning M, Wyatt K, Zhou W, Yeager M, Cox DG, Hoover RN, Khan J, Armstrong GT, Leisenring WM, Bhatia S, Robison LL, Kulozik AE, Kriebel J, Meitinger T, Metzler M, Hartmann W, Strauch K, Kirchner T, Dirksen U, Morton LM, Mirabello L, Tucker MA, Tirode F, Chanock SJ, Delattre O (2018). Genome-wide association study identifies multiple new loci associated with Ewing sarcoma susceptibility. Nat Commun 2018 Aug;9(1):3184
     
  4. Grünewald TG*, Cidre-Aranaz F*, Surdez D, Tomazou EM, de Alava E, Kovar H, Sorensen PH, Delattre O, Dirksen U (2018). Ewing sarcoma. Nat Rev Dis Primers 2018 4(1):5
     
  5. Grünewald TG, Bernard V, Gilardi-Hebenstreit P, Raynal V, Surdez D, Aynaud MM, Mirabeau O, Cidre-Aranaz F, Tirode F, Zaidi S, Perot G, Jonker AH, Lucchesi C, Le Deley MC, Oberlin O, Marec-Bérard P, Véron AS, Reynaud S, Lapouble E, Boeva V, Rio Frio T, Alonso J, Bhatia S, Pierron G, Cancel-Tassin G, Cussenot O, Cox DG, Morton LM, Machiela MJ, Chanock SJ, Charnay P, Delattre O (2015). Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite. Nat Genet 2015 Sep;47(9):1073-8

Einen Überblick über alle wissenschaftlichen Publikationen finden Sie hier:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grünewald+TG