AG "Präklinische Forschung"

Forschungsinteressen der Embryonalen Hirntumor- und Präklinischen Forschungsgruppe unter der Leitung von Dr. Marcel Kool (PhD), die gleichzeitig Teil der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie des DKFZ (Leitung Prof. Dr. Stefan Pfister) ist, sind die (epi-)genetischen Analysen von Medulloblastomen, Ependymomen, ATRTs, ETMRs und ZNS-PNETs. Dazu gehören die kürzlich entdeckten neuen molekularen Einheiten CNS-NB, CNS-EFT-CIC, HGNET-BCOR und HGNET-MN1. Für unsere Analysen verwenden wir Hochdurchsatz- und aktuelle DNA- und (mi)RNA-Sequenzierung, DNA-Methylierungsprofile, RNA-Profile und ChIP-Sequenzierung.

Innerhalb der letzten Jahre haben wir eine recht gute Vorstellung davon bekommen, was die meisten dieser weniger häufigen, aber oft aggressiven Gehirntumore antreibt. Dennoch können wir mithilfe von weiteren (epi-)genetischen Analysen noch viel lernen, da die Auslöser und / oder therapeutischen Ziele nicht in allen Tumoren bekannt sind. Unser Ziel ist es daher, diese besser zu charakterisieren, klinisch relevante und distinkte molekulare Untergruppen sowie die sie antreibenden Gene und Signalwege zu identifizieren und vor allem geeignete humane und murine Modellsysteme zu entwickeln, durch die sich die verschiedenen Krankheiten und Interaktionen rekapitulieren lassen und die die heterogene Situation innerhalb eines Tumors widerspiegeln. Darüber hinaus sind wir bestrebt, neue Kandidaten für zielgerichtete Therapien zu finden. Unser Ziel ist es, Erkenntnisse aus diesen genomischen Studien in neue Strategien für die optimale Behandlung von Patienten umzusetzen.

Neuartige Wirkstoffziele, oft in Kombination mit etablierten Zytostatika und / oder Chemotherapeutika, werden mit den Modellsystemen (Zelllinien, vom Patienten abgeleitete orthotope Xenotransplantate [PDX] und Organoid-Kulturen) untersucht. Der aktuelle Fokus der Gruppe liegt auf der gezielten Behandlung von MYC (N) -gesteuerten Hirntumoren, SHH-getriebenen Medulloblastomen, PFA- und RELA-Ependymomen sowie ETMR-Tumoren unter Verwendung eines breiten Spektrums von Medikamenten.


Forschungsschwerpunkte

In Zusammenarbeit mit mehreren internationalen Partnern (James Olson, Xiao-Nan Li, Robert Wechsler-Reya und anderen) haben wir ein großes Repertoire von 100-150 verschiedenen orthotopen Hirntumor-PDX-Modellen aufgebaut, die die wichtigsten pädiatrischen Gehirntumor-Entitäten und entsprechende molekulare Untergruppen abdecken, die von uns im DKFZ auf molekularer Ebene charakterisiert werden. Alle Modelle und die entsprechenden molekularen Daten werden für die Community über leicht zugängliche Websites wie R2 zur Verfügung gestellt.

Als Teil des IMI-2 / ITCC-P4-Konsortiums ist unsere Gruppe auch an der molekularen Charakterisierung einer noch größeren (~ 400) Reihe von PDX-Modellen für viele verschiedene pädiatrische Krebsarten mit hohem Risiko beteiligt. In Zusammenarbeit mit Hans Clevers und Marc van de Wetering im Princess Maxima Center in Utrecht versuchen wir außerdem, mehrere dieser PDX-Modelle als Organoid-Kulturen zu etablieren. All diese verschiedenen Modellsysteme werden für weitere präklinische Studien eingesetzt, darunter Hochdurchsatz-Wirkstoff-Screens, shRNA-Screens und CRISPR / Cas9-Screens, um neue und bessere Arzneimittelziele zu finden und primäre und erworbene therapiebezogene Resistenzmechanismen zu verstehen.

Mitarbeiter

  • Dr. Marcel Kool, PhD (Gruppenleiter & Stellvertretender Abteilungsleiter der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie)
  • Dr. med. Hendrik Witt, MD (Physician Scientist)
  • Dr. med. Pascal Johann, MD (Physician Scientist)
  • Dr. Sjoerd van Rijn (PostDoc)
  • Sebastian Brabetz (Doktorand)
  • Sander Lambo (Doktorand)
  • Jens-Martin Hübner (Doktorand)
  • Anke Heit (Doktorandin)
  • Sonja Krausert (Doktorandin)
  • Norman Mack (Technische Assistentin)
  • Monika Mauermann (Technische Assistentin)
  • Benjamin Schwalm (Technische Assistentin)

Alumni

  • Fabian Kratochwil (Technische Assistenz)
  • Christin Schmidt (Naturwiss. Doktorand und Postdoc)
  • Kristian Pajtler (Physician Scientist, jetzt PI der Gruppe "Rühe Krebsdiagnostik und Reverse Translation")

Marcel Kool, PhD

Gruppenleiter "Präklinische Forschung"

Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg

Ausgewählte Publikationen

1. Mack SC, Pajtler KW, Chavez L, et al. Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling. Nature 2018;553:101-105.

2. Sturm D, Orr BA, Toprak UH, et al. New Brain Tumor Entities Emerge from Molecular Classification of CNS-PNETs. Cell 2016;164:1060-72.

3. Johann PD, Erkek S, Zapatka M, et al. Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumors Are Comprised of Three Epigenetic Subgroups with Distinct Enhancer Landscapes. Cancer Cell 2016;29:379-93.

4. Pajtler KW, Witt H, Sill M, et al. Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell 2015;27:728-43.

5. Kool M, Jones DT, Jäger N, et al. Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition. Cancer Cell 2014;25:393-405.