AG "Translationale Hirntumormodelle"

Die Arbeitsgruppe "Translationale Hirntumormodelle" unter der Leitung von PD Dr. med. Till Milde, die auch Teil der Klinischen Kooperationseinheit "Pediatric Oncology" des DKFZ (Leitung: Prof. Dr. Olaf Witt) ist, befasst sich mit der Entwicklung neuartiger pädiatrischer Hirntumormodelle und der Entwicklung neuer Therapiestrategien. Ziel ist es, die molekularen Grundlagen der Entstehung und Progression pädiatrischer Hirntumoren zu verstehen sowie neue zielgerichtete Behandlungskonzepte zu entwickeln.


Forschungsschwerpunkte

Das Medulloblastom (MB) umfasst mindestens vier verschiedene Untergruppen (WNT, SHH, Gruppe 3 und Gruppe 4) mit sehr unterschiedlichen klinischen und molekularen Eigenschaften. Trotz aggressiver multimodaler Behandlung zeigen MB-Patienten in Hochrisiko-Untergruppen eine schlechte Gesamtüberlebensrate. Effizientere Therapien mit weniger Nebenwirkungen sind dringend erforderlich.

Patienten mit MB der Gruppe 3 und MYC-Amplifikation haben z.B. eine besonders schlechte Prognose. MYC-amplifizierte MB-Modelle der Gruppe 3 sind sehr sensibel gegenüber der Behandlung mit Histon-Deacetylase (HDAC) -Hemmern der Klasse I. Unsere Untersuchungen zur molekularen Wechselwirkung von MYC und der Klasse-I-HDAC HDAC2 zeigten, dass HDAC2 ein direkter Co-Faktor von MYC in MYC-amplifizierten Medulloblastomen ist. Darüber hinaus werden sowohl transaktivierende als auch hemmende Funktionen von MYC direkt durch die Hemmung von HDACs der Klasse I beeinflusst, was darauf hindeutet, dass HDAC2 ein wichtiges Target für neue Therapien von MYC-amplifizierten Medulloblastomen ist. Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickeln wir derzeit neuartige Behandlungsansätze, einschließlich neuartiger Kombinationstherapien.

Das pilozytische Astrozytom (PA) ist ein gut abgrenzbarer, langsam wachsender, niedriggradiger (WHO I) Gehirntumor. Es wird als Single-Pathway-Krankheit angesehen und zeigt in fast 100% der Fälle eine Aktivierung der MAPK-Signalkaskade. Trotz einer hervorragenden Überlebensprognose (Gesamtüberleben> 90%) können unvollständig resezierte PAs rezidivieren oder fortschreiten. Zudem leiden Patienten häufig an krankheits- und therapiebedingter Morbidität.

Die Entwicklung dringend benötigter neuartiger Therapien wurde durch einen erheblichen Mangel an geeigneten präklinischen PA-Modellen behindert. Jüngste Ergebnisse legen nahe, dass Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS), ein in PA-Zellen vorhandener tumorsuppressiver Mechanismus, für das beobachtete langsame Wachstum von PA-Zellen sowohl bei Patienten als auch in vitro verantwortlich ist und eine erfolgreiche Etablierung von Primärkulturen verhindert.

Wir haben ein neuartiges, langfristig kultivierbares In-vitro-PA-Modell (DKFZ-BT66) durch genetische Modulation von OIS in primären PA-Zellen etabliert. Wir konnten zeigen, dass der seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp (SASP) die OIS im pädiatrischen pilozytischen Astrozytom reguliert und haben senolytisch wirkende Medikamente als potenzielle neuartige Behandlung für PA identifiziert. Unter Verwendung eines MAPK-spezifischen Reporters haben wir außerdem Kombinationen von MEK-, ERK- und RAF-Inhibitoren als mögliche Therapien für PA aufgezeigt. Derzeit setzen wir das Modell für das Screening von Medikamenten im mittleren Maßstab in der präklinischen Arzneimittelentwicklung ein. Dieses Screening schließt verschiedener neuartiger Inhibitoren der MAPK-Signalkaskade und senolytische Wirkstoffe ein. Zudem nutzen wir das Modell für die Analyse von Entzündungssignalen in PA und der Tumormikroumgebung.

Wir möchten neuartige, vom Patienten ausgehende Xenotransplantatmodelle (PDX) etablieren und neuartige arzneimittelbasierte Ansätze zur Behandlung von DADDR (Krankheiten mit abnormaler DNA-Schadensreparatur) durch Arzneimitteltestungen in mittelgroßem bis großen Maßstab erforschen. Optimale Behandlungen sollten sowohl wirksam (d. h. Antitumorale Wirkungen haben) als auch nicht toxisch sein. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf Erkrankungen des Li-Fraumeni-Syndroms, einschließlich des SHH-TP53-Medulloblastoms.

Das pädiatrische zielgerichtete Therapie (Pediatric Targeted Therapy, PTT)-Programm zielt darauf ab, durch Medikamente angreifbare Veränderungen im Tumorgewebe von pädiatrischen Krebspatienten zu identifizieren, die unter Standard-of-Care-Behandlung einen Rückfall erlitten haben oder deren Erkrankung fortschreitet.

Wir konnten bereits zeigen, dass die personalisierte Immunhistochemie anhand von FFPE-Material klinisch durchführbar ist und in den meisten Fällen (93%) angreifbare Zielstrukturen identifiziert (z.B. HDAC, EGFR, PDGFR, MAPK/ERK und PI3K/mTOR). In vielen Fällen hilft sie bei der fundierten klinischen Entscheidungsfindung. Mithilfe diagnostischer Anwendungen der nächsten Generation (Gene-Panel-Sequenzierung, Gesamtgenom-Methylierungsarray), unterstützt durch eine begrenzte Anzahl an immunhistochemischen Färbungen, soll das aktuelle Programm PTT2.0 nun die Genauigkeit der Target-Identifikation verbessern, sodass die Patienten nachweisbar davon profitieren.

Mitarbeiter

  • PD Dr. med. Till Milde, MD (Gruppenleiter)
  • Dr. Romain Sigaud, PhD (Postdoktorand)
  • Dr. rer. nat. Anna Kolodziejczak, PhD (Postdoktorandin)
  • Dr. med. Florian Selt, MD (Wissenschaftler)
  • Dr. med. Jonas Ecker, MD (Wissenschaftler)
  • Daniela Kocher, M.Sc. (Naturwiss. Doktorandin)
  • Gintvile Valinciute, M.Sc. (Naturwiss. Doktorandin)
  • Nora Jamalladin, M.Sc. (Naturwiss. Doktorandin)
  • Alexander Leibner, M.Sc. (Medizinischer Doktorand)
  • Diren Usta (Medizinischer Doktorand)
  • Johanna Vollmer (Medizinische Doktorandin)
  • Simon Zeuner (Medizinischer Doktorand)
  • Carina Konrad (Technische Assistentin)
  • Daniela Kuhn (Technische Assistentin)
  • Isabel Büdenbender (Technische Assistentin)

Alumni

  • Dr. rer. nat. Juliane Buhl, PhD

PD Dr. med. Till Milde

Gruppenleiter "AG Hirntumormodelle"

Postanschrift:
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
KKE Pädiatrische Onkologie / G817
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg / Germany

Ausgewählte Publikationen

1. Ecker J, Thatikonda V, Sigismondo G, Selt F, Valinciute G, Oehme I, Müller C, Buhl JL, Ridinger J, Usta D, et al., and Jäger N, Pfister SM, Witt O, Milde T. Reduced chromatin binding of MYC is a key effect of HDAC inhibition in MYC amplified medulloblastoma. Neuro Oncol. 2020 Aug 21:noaa191. doi: 10.1093/neuonc/noaa191. Online ahead of print. PMID: 32822486

2.Usta D, Sigaud R, Buhl JL, Selt F, Marquardt V, Pauck D, Jansen J, Pusch S, Ecker J, et al., and Pfister SM, Jones DTW, Remke M, Brummer T, Witt O, Milde T.  A Cell-Based MAPK Reporter Assay Reveals Synergistic MAPK Pathway Activity Suppression by MAPK Inhibitor Combination in BRAF-Driven Pediatric Low-Grade Glioma Cells. Mol Cancer Ther. 2020 Aug;19(8):1736-1750. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-1021. Epub 2020 May 25. PMID: 32451331

3. Buhl JL, Selt F, Hielscher T, Guiho R, Ecker J, Sahm F, Ridinger J, Riehl D, Usta D, Ismer B, et al., and Brummer T, Pfister SM, Jones DTW, Witt O, Milde T. The Senescence-associated Secretory Phenotype Mediates Oncogene-induced Senescence in Pediatric Pilocytic Astrocytoma. Clin Cancer Res. 2019 Mar 15;25(6):1851-1866. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1965. Epub 2018 Dec 7. PMID: 30530705

4. Selt F, Hohloch J, Hielscher T, Sahm F, Capper D, Korshunov A, Usta D, Brabetz S, Ridinger J, Ecker J, et al., and Pfister SM, Brummer T, Jones DT, Witt O, Milde T. Establishment and application of a novel patient-derived KIAA1549:BRAF-driven pediatric pilocytic astrocytoma model for preclinical drug testing. Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):11460-11479. doi: 10.18632/oncotarget.14004.

5. Selt F, Deiß A, Korshunov A, Capper D, Witt H, van Tilburg CM, Jones DT, Witt R, Sahm F, Reuss D, Kölsche C, Ecker J, Oehme I, Hielscher T, von Deimling A, Kulozik AE, Pfister SM, Witt O, Milde T. Pediatric targeted therapy: Clinical feasibility of personalized diagnostics in children with relapsed and progressive tumors. Brain Pathol. 2015 Oct 7. doi: 10.1111/bpa.12326.

6. Ecker J, Oehme I, Mazitschek R, Korshunov A, Kool M, Hielscher T, Kiss J, Selt F, Konrad C, Lodrini M, Deubzer HE, von Deimling A, Kulozik AE, Pfister SM, Witt O, Milde T. Targeting class I histone deacetylase 2 in MYC amplified group 3 medulloblastoma. Acta Neuropathol Commun. 2015 Apr 3;3:22. doi: 10.1186/s40478-015-0201-7.

7. Ecker J, Witt O, Milde T. Targeting of histone deacetylases in brain tumors. CNS Oncol. 2013 Jul;2(4):359-76. doi: 10.2217/cns.13.24.

8. Milde T, Lodrini M, Savelyeva L, Korshunov A, Kool M, Brueckner LM, Antunes AS, Oehme I, Pekrun A, Pfister SM, Kulozik AE, Witt O, Deubzer HE. HD-MB03 is a novel Group 3 medulloblastoma model demonstrating sensitivity to histone deacetylase inhibitor treatment. J Neurooncol. 2012 Dec;110(3):335-48. doi: 10.1007/s11060-012-0978-1. Epub 2012 Oct 6.