AG "Translationale Hirntumormodelle"

Die Arbeitsgruppe "Translationale Hirntumormodelle" unter der Leitung von PD Dr. med. Till Milde, die auch Teil der Klinischen Kooperationseinheit "Pediatric Oncology" des DKFZ (Leitung: Prof. Dr. Olaf Witt) ist, befasst sich mit der Entwicklung neuartiger pädiatrischer Hirntumormodelle und der Entwicklung neuer Therapiestrategien. Ziel ist es, die molekularen Grundlagen der Entstehung und Progression pädiatrischer Hirntumoren zu verstehen sowie neue zielgerichtete Behandlungskonzepte zu entwickeln.


Forschungsschwerpunkte

Medulloblastome (MB) umfassen mindestens vier verschiedene Untergruppen (WNT, SHH, Gruppe 3 und Gruppe 4) mit sehr unterschiedlichen klinischen und molekularen Eigenschaften. Trotz aggressiver multimodaler Behandlung zeigen MB-Patienten in Hochrisiko-Untergruppen eine schlechte Gesamtüberlebensrate. Darüber hinaus leiden Langzeitüberlebende an schwerer behandlungsassoziierter Morbidität. Neue Therapien mit besserer Effektivität und weniger Nebenwirkungen sind also dringend notwendig. Patienten mit Gruppe 3-MB mit MYC-Amplifikation haben z.B. eine besonders schlechte Prognose. Gleichzeitig sind Gruppe 3-MB-Zelllinien mit MYC-Amplifikation sehr anfällig für Klasse-I-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor-Behandlung. Derzeit entwickeln wir neuartige Untergruppen-spezifische Behandlungsansätze, die solche Besonderheiten der Untergruppen berücksichtigen.

Das Pilozytische Astrozytom (PA) ist ein gut umschriebener, langsam wachsender, niedriggradiger (WHO I) Gehirntumor. In nahezu 100% der Fälle handelt es sich um eine Single-Pathway-Erkrankung mit aktiviertem MAPK-Signalweg. Trotz einer ausgezeichneten Überlebensprognose (Gesamtüberleben > 90%) können unvollständig resezierte PAs rezidivieren oder fortschreiten. Auch leiden Patienten oft an krankheits- und therapiebedingter Morbidität.

Die Entwicklung dringend benötigter neuartiger Therapien wird jedoch durch einen erheblichen Mangel an geeigneten präklinischen PA-Modellen behindert. Neueste Ergebnisse deuten darauf hin, dass Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS), ein tumorsuppressiver Mechanismus in PA-Zellen, für das beobachtete langsame Wachstum von PA-Zellen sowohl bei Patienten als auch in vitro verantwortlich ist. OIS behindert daher eine erfolgreiche Etablierung von Primärkulturen. Darüber hinaus beeinflusst OIS die Tumormikroumgebung, indem es die Sekretion von Entzündungsfaktoren induziert.

Durch die genetische Modulation von OIS in primären PA-Zellen konnten wir ein neuartiges Langzeit-expandierbares in vitro-PA-Modell etablieren. Dieses Modell setzen wir derzeit für das Screening von Medikamenten im mittleren Maßstab in der präklinischen Arzneimittelentwicklung ein und nutzen es für die Analyse von Entzündungssignalen in PA und der Tumormikroumgebung.

Das pädiatrische zielgerichtete Therapie (Pediatric Targeted Therapy, PTT)-Programm zielt darauf ab, durch Medikamente angreifbare Veränderungen im Tumorgewebe von pädiatrischen Krebspatienten zu identifizieren, die unter Standard-of-Care-Behandlung einen Rückfall erlitten haben oder deren Erkrankung fortschreitet.

Wir konnten bereits zeigen, dass die personalisierte Immunhistochemie anhand von FFPE-Material klinisch durchführbar ist und in den meisten Fällen (93%) angreifbare Zielstrukturen identifiziert (z.B. HDAC, EGFR, PDGFR, MAPK/ERK und PI3K/mTOR). In 41% der Fälle hilft sie bei der fundierten klinischen Entscheidungsfindung. Mithilfe diagnostischer Anwendungen der nächsten Generation (Gene-Panel-Sequenzierung, Gesamtgenom-Methylierungsarrays), unterstützt durch eine begrenzte Anzahl an immunhistochemischen Färbungen, soll das aktuelle Programm PTT2.0 nun die Genauigkeit der Target-Identifikation verbessern, sodass die Patienten nachweisbar davon profitieren.

Mitarbeiter

  • PD Dr. med. Till Milde, MD (Gruppenleiter)
  • Dr. med. Florian Selt, MD (Wissenschaftler)
  • Dr. med. Jonas Ecker, MD (Wissenschaftler)
  • Juliane Hohloch (Naturwiss. Doktorandin)
  • Gintvile Valinciute, M.Sc. (Naturwiss. Doktorandin)
  • Alexander Leibner, M.Sc. (Med. Doktorand)
  • Diren Usta (Med. Doktorand)
  • Carina Konrad (Technische Assistentin)
  • Daniela Kuhn (Technische Assistentin)

PD Dr. med. Till Milde

Gruppenleiter "AG Hirntumormodelle"

Postanschrift:
Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
KKE Pädiatrische Onkologie / G817
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg / Germany

Ausgewählte Publikationen

1. Selt F, Hohloch J, Hielscher T, Sahm F, Capper D, Korshunov A, Usta D, Brabetz S, Ridinger J, Ecker J, Oehme I, Gronych J, Marquardt V, Pauck D, Bächli H, Stiles CD, von Deimling A, Remke M, Schuhmann MU, Pfister SM, Brummer T, Jones DT, Witt O, Milde T. Establishment and application of a novel patient-derived KIAA1549:BRAF-driven pediatric pilocytic astrocytoma model for preclinical drug testing. Oncotarget. 2017 Feb 14;8(7):11460-11479. doi: 10.18632/oncotarget.14004.

2. Selt F, Deiß A, Korshunov A, Capper D, Witt H, van Tilburg CM, Jones DT, Witt R, Sahm F, Reuss D, Kölsche C, Ecker J, Oehme I, Hielscher T, von Deimling A, Kulozik AE, Pfister SM, Witt O, Milde T. Pediatric targeted therapy: Clinical feasibility of personalized diagnostics in children with relapsed and progressive tumors. Brain Pathol. 2015 Oct 7. doi: 10.1111/bpa.12326.

3. Ecker J, Oehme I, Mazitschek R, Korshunov A, Kool M, Hielscher T, Kiss J, Selt F, Konrad C, Lodrini M, Deubzer HE, von Deimling A, Kulozik AE, Pfister SM, Witt O, Milde T. Targeting class I histone deacetylase 2 in MYC amplified group 3 medulloblastoma. Acta Neuropathol Commun. 2015 Apr 3;3:22. doi: 10.1186/s40478-015-0201-7.

4. Ecker J, Witt O, Milde T. Targeting of histone deacetylases in brain tumors. CNS Oncol. 2013 Jul;2(4):359-76. doi: 10.2217/cns.13.24.

5. Milde T, Lodrini M, Savelyeva L, Korshunov A, Kool M, Brueckner LM, Antunes AS, Oehme I, Pekrun A, Pfister SM, Kulozik AE, Witt O, Deubzer HE. HD-MB03 is a novel Group 3 medulloblastoma model demonstrating sensitivity to histone deacetylase inhibitor treatment. J Neurooncol. 2012 Dec;110(3):335-48. doi: 10.1007/s11060-012-0978-1. Epub 2012 Oct 6.