David T. W. Jones, PhD
Gruppenleiter "Pädiatrische Gliomforschung"
06221 424675
david.jones(at)kitz-heidelberg.de
Postadresse:
Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
Das Everest Zentrum für niedriggradige pädiatrische Hirntumoren
Die Hälfte der Tumoren des zentralen Nervensystems bei unter 18-Jährigen sind niedriggradige Hirntumoren. In Deutschland und Großbritannien werden pro Jahr insgesamt mehr als 400 Fälle diagnostiziert. Sie entstehen durch Mutationen im Erbgut, welche die unkontrollierte Vermehrung von Zellen im Gehirn oder Rückenmark induzieren. Wie aus der Bezeichnung „niedriggradig“ hervorgeht, wachsen die Tumoren relativ langsam, zudem ist das Risiko des Befalls anderer Körperregionen durch Tumorzellen gering. Allerdings sind niedriggradige Hirntumoren aufgrund ihrer Lokalisation sehr schwierig zu behandeln. Die betroffenen Kinder leiden daher häufig ihr Leben lang an Gesundheitsproblemen, die ihren Ursprung in der Krankheit selbst und/oder in den Nebenwirkungen der Behandlung haben können.
Am neuen Everest Zentrum für niedriggradige pädiatrische Hirntumoren verfolgen Forschergruppen aus Berlin, London und Heidelberg das gemeinsame Ziel, unser Verständnis der Biologie niedriggradiger kindlicher Hirntumoren deutlich zu verbessern, um daraus langfristig neue Behandlungsansätze abzuleiten zu können. Die britische „Brain Tumour Charity“ fördert das Ende Juni 2017 gestartete Projekt mit fast 6 Millionen Euro (5 Millionen britische Pfund), welche das „Everest in the Alps“- Team gesammelt hat.
Das Everest Zentrum hat seinen Namen von dieser außergewöhnlichen Spendenaktion, mit der Familie und Freunde von Toby (einem Patienten mit einem niedriggradigen Gliom) auf diese Krankheit aufmerksam machen und die Forschung daran unterstützen möchten. Bewegt durch Tobys Leidensgeschichte überquerte eine Gruppe von Skitourengehern 2015, 2018 und 2019 je vier Tage lang die Alpen. Am Ende ihrer mental und physisch aufzehrenden Tour hatten sie einen Höhenunterschied bezwungen, der der Höhe des Mount Everest (8848 m) entspricht. Mehr über ihre Bemühungen kann hier nachgelesen werden. Bisher hat das „Everest in the Alps“-Team über 4 Millionen britische Pfund an Spenden für die „Brain Tumour Charity“ gesammelt. Im Namen aller Betroffenen möchten wir uns hierfür bedanken.
Gruppenleiter des Everest Zentrums:
David T.W. Jones (KiTZ & DKFZ Heidelberg)
Stefan M. Pfister (KiTZ, DKFZ & University Hospital Heidelberg)
Olaf Witt (KiTZ, DKFZ & University Hospital Heidelberg)
David Capper (DKTK & Charité Berlin)
Denise Sheer (Blizard Institute, Queen Mary’s, University of London)
Tom Jacques (University College London/Great Ormond Street Hospital Institute of Child Health)
J-P Martinez-Barbera (University College London/Great Ormond Street Hospital Institute of Child Health)
Darren Hargrave (University College London/Great Ormond Street Hospital Institute of Child Health)
Wie der Schlafzustand von Tumorzellen das Wachstum niedriggradiger Hirntumoren beeinflussen könnte
Einige unserer bisher aufregendsten Entdeckungen beziehen sich auf einen zellulären Prozess, den man Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS) nennt. Dieser natürliche Schutzmechanismus führt dazu, dass Zellen als Reaktion auf eine fehlerhafte Aktivierung eines Tumor-induzierenden Signalwegs in einen inaktiven bzw. schlafenden Zustand verfallen. Auch Zellen von niedriggradigen Hirntumoren nehmen diesen Ruhezustand oft ein, jedoch war bisher unklar wodurch er reguliert wird und wie er sich auf das Tumorwachstum auswirkt. Wir konnten nun zeigen, dass die von inaktiven Tumorzellen freigesetzten Substanzen diesen Status auch in ihren Nachbarzellen induzieren können und so das Tumorwachstum hemmen. Interessanterweise scheinen Patienten mit einer starken Aktivierung dieses Schlafzustands in ihren Tumoren zudem ein geringeres Risiko zu haben, dass der Tumor zurückkehrt. Dies möchten wir nun im Rahmen einer europaweiten klinischen Studie (der LOGGIC Studie), die von uns geleitet und in Kürze starten wird, genauer untersuchen. Des Weiteren fanden wir heraus, dass eine bestimmte Gruppe neuartiger Wirkstoffe diese schlafenden Tumorzellen, die normalerweise einen großen Teil von niedriggradigen Hirntumoren ausmachen, möglicherweise spezifisch abtöten kann. Dies ist von großer Bedeutung, da die schlafenden Tumorzellen oftmals resistent gegen derzeit genutzte Chemotherapeutika sind, die typischerweise nur sich aktiv teilende Zellen töten. Wir werden nun erörtern wie dies potenziell in einer neuen klinischen Studie des Everest Zentrums getestet werden kann.
Eine vollständige Liste der wissenschaftlichen Publikationen unserer Teammitglieder, die finanziell durch Fördermittel des Everest Zentrums unterstützt wurden, befindet sich am Ende dieser Seite.
1)
Deng MY, Sill M, Sturm D, Stichel D, Witt H, Ecker J, Wittmann A, Schittenhelm J, Ebinger M, Schuhmann MU, Figarella-Branger D, Aronica E, Staszewski O, Preusser M, Haberler C, Lauten M, Schüller U, Hartmann C, Snuderl M, Dunham C, Jabado N, Wesseling P, Deckert M, Keyvani K, Gottardo N, Giangaspero F, von Hoff K, Ellison DW, Pietsch T, Herold Mende C, Milde T, Witt O, Kool M, Korshunov A, Wick W, von Deimling A, Pfister SM, Jones DTW, Sahm F.
Diffuse Glioneuronal tumour with Oligodendroglioma-like features and Nuclear Clusters (DGONC) - a molecularly-defined glioneuronal CNS tumour class displaying recurrent monosomy 14.
Neuropathol Appl Neurobiol. 2019 Dec 23. doi: 10.1111/nan.12590. [Epub ahead of print]
PMID: 31867747
2)
Jones DTW, Bandopadhayay P, Jabado N.
The Power of Human Cancer Genetics as Revealed by Low-Grade Gliomas.
Annu Rev Genet. 2019 Dec 3;53:483-503. doi: 10.1146/annurev-genet-120417-031642. [Review]
PMID: 31794268
3)
Pickles JC, Fairchild AR, Stone TJ, Brownlee L, Merve A, Yasin SA, Avery A, Ahmed SW, Ogunbiyi O, Gonzalez Zapata J, Peary AF, Edwards M, Wilkhu L, Dryden C, Ladon D, Kristiansen M, Rowe C, Kurian KM, Nicoll JAR, Mitchell C, Bloom T, Hilton DA, Al-Sarraj S, Doey L, Johns PN, Bridges LR, Chakrabarty A, Ismail A, Rathi N, Syed K, Lammie GA, Limback-Stanic C, Smith C, Torgersen A, Rae F, Hill RM, Clifford SC, Grabovska Y, Williamson D, Clarke M, Jones C, Capper D, Sill M, von Deimling A, Pfister SM, Jones DTW, Hargrave D, Chalker J, Jacques TS.
DNA methylation-based profiling for paediatric CNS tumour diagnosis and treatment: a population-based study.
Lancet Child Adolesc Health. 2019 Nov 27. pii: S2352-4642(19)30342-6. doi: 10.1016/S2352-4642(19)30342-6. [Epub ahead of print]
PMID: 31786093
4)
Sievers P, Schrimpf D, Stichel D, Reuss DE, Hasselblatt M, Hagel C, Staszewski O, Hench J, Frank S, Brandner S, Korshunov A, Wick W, Pfister SM, Reifenberger G, von Deimling A, Sahm F, Jones DTW.
Posterior fossa pilocytic astrocytomas with oligodendroglial features show frequent FGFR1 activation via fusion or mutation.
Acta Neuropathol. 2019 Nov 15. doi: 10.1007/s00401-019-02097-7. [Epub ahead of print].
PMID: 31729570
5)
Sievers P, Appay R, Schrimpf D, Stichel D, Reuss DE, Wefers AK, Reinhardt A, Coras R, Ruf VC, Schmid S, de Stricker K, Boldt HB, Kristensen BW, Petersen JK, Ulhøi BP, Gardberg M, Aronica E, Hasselblatt M, Brück W, Bielle F, Mokhtari K, Lhermitte B, Wick W, Herold-Mende C, Hänggi D, Brandner S, Giangaspero F, Capper D, Rushing E, Wesseling P, Pfister SM, Figarella-Branger D, von Deimling A, Sahm F, Jones DTW.
Rosette-forming glioneuronal tumors share a distinct DNA methylation profile and mutations in FGFR1, with recurrent co-mutation of PIK3CA and NF1.
Acta Neuropathol. 2019 Sep;138(3):497-504. doi: 10.1007/s00401-019-02038-4. Epub 2019 Jun 27.
PMID: 31250151
6)
Wefers AK, Stichel D, Schrimpf D, Coras R, Pages M, Tauziède-Espariat A, Varlet P, Schwarz D, Söylemezoglu F, Pohl U, Pimentel J, Meyer J, Hewer E, Japp A, Joshi A, Reuss DE, Reinhardt A, Sievers P, Casalini MB, Ebrahimi A, Huang K, Koelsche C, Low HL, Rebelo O, Marnoto D, Becker AJ, Staszewski O, Mittelbronn M, Hasselblatt M, Schittenhelm J, Cheesman E, de Oliveira RS, Queiroz RGP, Valera ET, Hans VH, Korshunov A, Olar A, Ligon KL, Pfister SM, Jaunmuktane Z, Brandner S, Tatevossian RG, Ellison DW, Jacques TS, Honavar M, Aronica E, Thom M, Sahm F, von Deimling A, Jones DTW, Blumcke I, Capper D.
Isomorphic diffuse glioma is a morphologically and molecularly distinct tumour entity with recurrent gene fusions of MYBL1 or MYB and a benign disease course.
Acta Neuropathol. 2019 Sep 28. doi: 10.1007/s00401-019-02078-w. [Epub ahead of print]
PMID: 31563982
7)
Carreno G, Boult JKR, Apps JR, Gonzalez-Meljem JM, Haston S, Guiho R, Stache C, Danielson LS, Koers A, Smith LS, Virasami A, Panousopoulos L, Buchfelder M, Jacques TS, Chesler L, Robinson S, Martinez-Barbera JP.
SHH pathway inhibition is protumourigenic in adamantinomatous craniopharyngioma.
Endocr Relat Cancer. 2019 Jan 1. pii: ERC-18-0538.R1. doi: 10.1530/ERC-18-0538.
PMID:30645190
8)
Buhl JL, Selt F, Hielscher T, Guiho R, Ecker J, Sahm F, Ridinger J, Riehl D, Usta D, Ismer B, Sommerkamp AC, Martinez-Barbera JP, Wefers AK, Remke M, Picard D, Pusch S, Gronych J, Oehme I, van Tilburg CM, Kool M, Kuhn D, Capper D, von Deimling A, Schuhmann MU, Herold-Mende C, Korshunov A, Brummer T, Pfister SM, Jones DTW, Witt O, Milde T.
The Senescence-associated Secretory Phenotype Mediates Oncogene-induced Senescence in Pediatric Pilocytic Astrocytoma.
Clin Cancer Res. 2019 Mar 15;25(6):1851-1866. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1965. Epub 2018 Dec 7.
PMID: 30530705
9)
Blümcke I, Coras R, Wefers AK, Capper D, Aronica E, Becker A, Honavar M, Stone TJ, Jacques TS, Miyata H, Mühlebner A, Pimentel J, Söylemezoğlu F, Thom M.
Review: Challenges in the histopathological classification of ganglioglioma and DNT: microscopic agreement studies and a preliminary genotype-phenotype analysis.
Neuropathol Appl Neurobiol. 2019 Feb;45(2):95-107. doi: 10.1111/nan.12522. Epub 2018 Dec 9. Review.
PMID: 30326153
10)
Valera ET, McConechy MK, Gayden T, Rivera B, Jones DTW, Wittmann A, Han H, Bareke E, Nikbakht H, Mikael L, Queiroz RG, Suazo VK, Phi JH, Kim SK, Park SH, Fukaya R, Yum MS, Ko TS, de Oliveira RS, Machado HR, Brassesco MS, do Santos AC, Simão GN, Ramalho LNZ, Neder L, Scrideli CA, Tone LG, Majewski J, Jabado N.
Methylome analysis and whole-exome sequencing reveal that brain tumors associated with encephalocraniocutaneous lipomatosis are midline pilocytic astrocytomas.
Acta Neuropathol. 2018 Oct;136(4):657-660. doi: 10.1007/s00401-018-1898-8. Epub 2018 Aug 24.
PMID: 30143858
11)
Sievers P, Stichel D, Schrimpf D, Sahm F, Koelsche C, Reuss DE, Wefers AK, Reinhardt A, Huang K, Ebrahimi A, Hou Y, Pajtler KW, Pfister SM, Hasselblatt M, Stummer W, Schick U, Hartmann C, Hagel C, Staszewski O, Reifenberger G, Beschorner R, Coras R, Keyvani K, Kohlhof P, Diomedi-Camassei F, Herold-Mende C, Giangaspero F, Rushing E, Giannini C, Korshunov A, Jones DTW, von Deimling A.
FGFR1:TACC1 fusion is a frequent event in molecularly defined extraventricular neurocytoma.
Acta Neuropathol. 2018 Jul 5. doi: 10.1007/s00401-018-1882-3.
PMID: 29978331
12)
Deng MY, Sill M, Chiang J, Schittenhelm J, Ebinger M, Schuhmann MU, Monoranu CM, Milde T, Wittmann A, Hartmann C, Sommer C, Paulus W, Gärtner J, Brück W, Rüdiger T, Leipold A, Jaunmuktane Z, Brandner S, Giangaspero F, Nozza P, Mora J, Morales la Madrid A, Cruz Martinez O, Hansford JR, Pietsch T, Tietze A, Hernáiz-Driever P, Stoler I, Capper D, Korshunov A, Ellison DW, von Deimling A, Pfister SM, Sahm F, Jones DTW.
Molecularly defined diffuse leptomeningeal glioneuronal tumor (DLGNT) comprises two subgroups with distinct clinical and genetic features.
Acta Neuropathol. 2018 May 15. doi: 10.1007/s00401-018-1865-4.
PMID: 29766299
13)
Siegfried A, Rousseau A, Maurage CA, Pericart S, Nicaise Y, Escudie F, Grand D, Delrieu A, Gomez-Brouchet A, Le Guellec S, Franchet C, Boetto S, Vinchon M, Sol JC, Roux FE, Rigau V, Bertozzi AI, Jones DTW, Figarella-Branger D, Uro-Coste E
EWSR1-PATZ1 gene fusion may define a new glioneuronal tumor entity.
Brain Pathol. 2018 Apr 21. doi: 10.1111/bpa.12619.
PMID: 29679497
14)
Capper D, Jones DTW, Sill M, Hovestadt V, Schrimpf D, Sturm D, Koelsche C, Sahm F, Chavez L, Reuss DE, Kratz A, Wefers AK, Huang K, Pajtler KW, Schweizer L, Stichel D, Olar A, Engel NW, Lindenberg K, Harter PN, Braczynski AK, Plate KH, Dohmen H, Garvalov BK, Coras R, Hölsken A, Hewer E, Bewerunge-Hudler M, Schick M, Fischer R, Beschorner R, Schittenhelm J, Staszewski O, Wani K, Varlet P, Pages M, Temming P, Lohmann D, Selt F, Witt H, Milde T, Witt O, Aronica E, Giangaspero F, Rushing E, Scheurlen W, Geisenberger C, Rodriguez FJ, Becker A, Preusser M, Haberler C, Bjerkvig R, Cryan J, Farrell M, Deckert M, Hench J, Frank S, Serrano J, Kannan K, Tsirigos A, Brück W, Hofer S, Brehmer S, Seiz-Rosenhagen M, Hänggi D, Hans V, Rozsnoki S, Hansford JR, Kohlhof P, Kristensen BW, Lechner M, Lopes B, Mawrin C, Ketter R, Kulozik A, Khatib Z, Heppner F, Koch A, Jouvet A, Keohane C, Mühleisen H, Mueller W, Pohl U, Prinz M, Benner A, Zapatka M, Gottardo NG, Driever PH, Kramm CM, Müller HL, Rutkowski S, von Hoff K, Frühwald MC, Gnekow A, Fleischhack G, Tippelt S, Calaminus G, Monoranu CM, Perry A, Jones C, Jacques TS, Radlwimmer B, Gessi M, Pietsch T, Schramm J, Schackert G, Westphal M, Reifenberger G, Wesseling P, Weller M, Collins VP, Blümcke I, Bendszus M, Debus J, Huang A, Jabado N, Northcott PA, Paulus W, Gajjar A, Robinson GW, Taylor MD, Jaunmuktane Z, Ryzhova M, Platten M, Unterberg A, Wick W, Karajannis MA, Mittelbronn M, Acker T, Hartmann C, Aldape K, Schüller U, Buslei R, Lichter P, Kool M, Herold-Mende C, Ellison DW, Hasselblatt M, Snuderl M, Brandner S, Korshunov A, von Deimling A, Pfister SM.
DNA methylation-based classification of central nervous system tumours.
Nature. 2018 Mar 22;555(7697):469-474. doi: 10.1038/nature26000. Epub 2018 Mar 14.
PMID: 29539639
15)
Apps JR, Carreno G, Gonzalez-Meljem JM, Haston S, Guiho R, Cooper JE, Manshaei S, Jani N, Hölsken A, Pettorini B, Beynon RJ, Simpson DM, Fraser HC, Hong Y, Hallang S, Stone TJ, Virasami A, Donson AM, Jones D, Aquilina K, Spoudeas H, Joshi AR, Grundy R, Storer LCD, Korbonits M, Hilton DA, Tossell K, Thavaraj S, Ungless MA, Gil J, Buslei R, Hankinson T, Hargrave D, Goding C, Andoniadou CL, Brogan P, Jacques TS, Williams HJ, Martinez-Barbera JP.
Tumour compartment transcriptomics demonstrates the activation of inflammatory and odontogenic programmes in human adamantinomatous craniopharyngioma and identifies the MAPK/ERK pathway as a novel therapeutic target.
Acta Neuropathol. 2018 May;135(5):757-777. doi: 10.1007/s00401-018-1830-2. Epub 2018 Mar 14.
PMID: 29541918
16)
Stone TJ, Rowell R, Jayasekera BAP, Cunningham MO, Jacques TS.
Review: Molecular characteristics of long-term epilepsy-associated tumours (LEATs) and mechanisms for tumour-related epilepsy (TRE).
Neuropathol Appl Neurobiol. 2018 Feb;44(1):56-69. doi: 10.1111/nan.12459. Review.
PMID: 29315734
17)
Stone TJ, Keeley A, Virasami A, Harkness W, Tisdall M, Izquierdo Delgado E, Gutteridge A, Brooks T, Kristiansen M, Chalker J, Wilkhu L, Mifsud W, Apps J, Thom M, Hubank M, Forshew T, Cross JH, Hargrave D, Ham J, Jacques TS.
Comprehensive molecular characterisation of epilepsy-associated glioneuronal tumours.
Acta Neuropathol. 2018 Jan;135(1):115-129. doi: 10.1007/s00401-017-1773-z. Epub 2017 Oct 20.
PMID: 29058119
18)
Blumcke I, Spreafico R, Haaker G, Coras R, Kobow K, Bien CG, Pfäfflin M, Elger C, Widman G, Schramm J, Becker A, Braun KP, Leijten F, Baayen JC, Aronica E, Chassoux F, Hamer H, Stefan H, Rössler K, Thom M, Walker MC, Sisodiya SM, Duncan JS, McEvoy AW, Pieper T, Holthausen H, Kudernatsch M, Meencke HJ, Kahane P, Schulze-Bonhage A, Zentner J, Heiland DH, Urbach H, Steinhoff BJ, Bast T, Tassi L, Lo Russo G, Özkara C, Oz B, Krsek P, Vogelgesang S, Runge U, Lerche H, Weber Y, Honavar M, Pimentel J, Arzimanoglou A, Ulate-Campos A, Noachtar S, Hartl E, Schijns O, Guerrini R, Barba C, Jacques TS, Cross JH, Feucht M, Mühlebner A, Grunwald T, Trinka E, Winkler PA, Gil-Nagel A, Toledano Delgado R, Mayer T, Lutz M, Zountsas B, Garganis K, Rosenow F, Hermsen A, von Oertzen TJ, Diepgen TL, Avanzini G; EEBB Consortium.
Histopathological Findings in Brain Tissue Obtained during Epilepsy Surgery.
N Engl J Med. 2017 Oct 26;377(17):1648-1656. doi: 10.1056/NEJMoa1703784.
PMID: 29069555
