Proteomik und Krebszellsignalisierung

Proteine sind grundlegende, funktionelle Einheiten von Zellen und dienen als Angriffspunkte für die Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Krebs. Die klinische Entscheidung über die Behandlung von Tumoren basiert jedoch weitgehend nicht auf der Proteomexpression von Tumoren. Dies ist zum Teil darauf zurückzuführen, dass für viele Tumorarten keine detaillierten Proteom-Profile vorliegen. Mit dem Aufkommen der hochsensiblen Massenspektrometrie und der Hochdurchsatz-Probenvorbereitung sind wir in unserem Labor in der Lage, die Proteomlandschaft von Tumoren umfassend zu charakterisieren und mit genomischen und klinischen Daten zu verknüpfen, um mit Hilfe eines multiomischen Ansatzes Proteomziele für die Behandlung von Krebserkrankungen zu entdecken.

Im Allgemeinen wurde Krebs als ein Prozess betrachtet, der durch genetische Mechanismen gesteuert wird. Es wird jedoch immer deutlicher, dass nicht-genetische Mechanismen eine ebenso wichtige Rolle bei Krebs und seiner Entwicklung spielen können. Insbesondere nicht-genetische Ereignisse können zu einer Vielzahl von phänotypischen Zuständen mit unterschiedlichen funktionellen Merkmalen führen. Diese Ereignisse haben einen entscheidenden Einfluss auf das Krebswachstum, das Fortschreiten und das Ansprechen auf eine medikamentöse Behandlung. Das Verständnis der nicht-genetischen molekularen Grundlagen, die die Etablierung und Aufrechterhaltung solcher phänotypischen Zustände, insbesondere unter Behandlungsbedingungen, steuern, könnte ein Werkzeug sein, um die Entwicklung von Krebszellpopulationen selektiv in Richtung weniger aggressiver, medikamentenempfindlicher Phänotypen zu lenken. Wir setzen massenspektrometriebasierte Proteomik ein, um die posttranslationalen Ereignisse aufzudecken, die den medikamentenresistenten Zustand steuern.

Die Definition des zellulären Phänotyps und die unvoreingenommene Auflösung der Heterogenität auf Proteomebene werden informativer und leistungsfähiger sein, um die Heterogenität biologischer Funktionszustände zu erforschen. Die Entschlüsselung der Heterogenität von Krebszellen mit räumlicher, zeitlicher und funktioneller Auflösung ist von entscheidender Bedeutung, insbesondere für die Entwicklung effizienter Therapien, die auf alle Tumorsubklone abzielen. In unserem Labor konzentrieren wir uns auf die Entwicklung und Anwendung des Einzelzell-Proteom-Ansatzes, um Heterogenität, Dynamik und Reaktion auf medikamentöse Behandlung, Signalübertragung und Fitness von Tumorzellen zu verstehen.

Die Medikamentenresistenz bei Krebs ist nach wie vor einer der wichtigsten Faktoren, der die Heilung verhindert, und ein großes Hindernis für das Überleben der Patienten. Wir haben kürzlich entdeckt, dass mRNA-Spleißfaktoren eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der Arzneimittelreaktion in Krebszellen spielen. Wir haben gezeigt, dass die Regulierung von (nicht mutierten) Spleißfaktoren durch Phosphorylierung das Ansprechen auf eine gezielte Krebstherapie verändern kann. Wie Spleißfaktoren als Klasse posttranslational durch Signalwege reguliert werden, ist noch unbekannt, und dieses Verständnis könnte neue Mechanismen und therapeutische Möglichkeiten aufzeigen. Daher ist der Mechanismus der Regulierung von mRNA-Spleißfaktoren im Zusammenhang mit verschiedenen krebsrelevanten Mutationen und bei verschiedenen Krebsarten, insbesondere bei hämatologischen Malignomen, einer der Schwerpunkte unserer Arbeit.