Kinderkrebsforschung zwischen Sarkomen und Hämathologie

Zu den wichtigsten Leukämiebehandlungen gehören eine Reihe von Chemotherapeutika mit Nukleosidanaloga, die durch Einbau in die DNA und/oder RNA einer Zelle wirken. Diese Medikamente müssen in ihre aktive Form umgewandelt werden, damit sie wirksam sind. Trotz ihres weit verbreiteten Einsatzes sind die genauen Wirkmechanismen dieser Medikamente und die Gründe für ihre Unwirksamkeit bei einigen Patienten noch nicht vollständig geklärt.

Mit Hilfe von CRISPR-Screens im Genom haben unsere Arbeiten bisher unbekannte Determinanten der zellulären Resistenz gegen Nukleosidanaloga sowie potenzielle neue Angriffspunkte und Möglichkeiten für neue Kombinationstherapien aufgezeigt. Wir verfolgen diese Entdeckungen weiter, indem wir untersuchen, welche dieser Ansätze die besten Kandidaten für den Übergang in präklinische Modelle für eine Reihe verschiedener Leukämiearten sind, während wir gleichzeitig versuchen, die mechanistische Grundlage der neuen Wirkstoff/Wirkstoff- und Gen/Wirkstoff-Beziehungen zu verstehen, die wir gefunden haben.

Das Osteosarkom ist eine Form von bösartigem Knochentumor, der vor allem Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene befällt. Obwohl eine chirurgisch unterstützte prä- und postoperative Chemotherapie von Vorteil sein kann, stagnieren die 5-Jahres-Überlebensraten für Osteosarkome, und es besteht ein dringender Bedarf an innovativen neuen Behandlungsoptionen.

Wir setzen CRISPR-Screening und proteomische Ansätze ein, um die molekularen und genetischen Merkmale einer Reihe verfügbarer Osteosarkom-Zelllinien zu untersuchen, um das Verhalten der Krebsarten zu verstehen, aus denen sie hervorgegangen sind. Dazu gehört auch, zu verstehen, wie sie auf Standard-Chemotherapien ansprechen, die Gene zu identifizieren, von deren Funktion sie für die Proliferation während der Chemotherapie abhängen, und das komplexe Netzwerk der posttranskriptionellen Genregulation zu entwirren, das das Verhalten von Osteosarkomzellen bestimmt. Durch die enge Zusammenarbeit innerhalb der MMPU Translationale RNA-Biologie mit den Gruppen von Matthias Hentze (EMBL) und KiTZ-Direktor Andreas Kulozik sowie unseren Kolleginnen und Kollegen am KiTZ, darunter Thomas Grünewald, wollen wir diese Prozesse verstehen und neue Behandlungsmöglichkeiten identifizieren, die die Zukunft der Osteosarkom-Behandlung verändern können.  

Neben der Arbeit an spezifischen Krebsarten sind wir auch von den Ursprüngen der krebsauslösenden Mutationen fasziniert. Wir sind besonders daran interessiert, wie der normale zelluläre Stoffwechsel zu potenziell mutagenen Substanzen führt und wie andere Aspekte des Stoffwechsels diese Auswirkungen abschwächen können. Indem wir diese Studien mit Arbeiten zu den DNA-Reparaturprozessen ergänzen, die als Reaktion auf stoffwechselbedingte DNA-Schäden ablaufen, versuchen wir zu verstehen, wie diese Prozesse die Entstehung von Krebs beeinflussen und welche Auswirkungen sie auf das Verständnis der Off-Target-Effekte bestehender Krebsbehandlungen haben.