Forschungsschwerpunkt Weichteilsarkome

Sarkome sind mesenchymale Tumore, die aus dem Knochen- oder Weichteilgewebe entstehen. Sie treten relativ häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen auf und sind die Ursache für 13 Prozent der krebsbedingten Todesfälle bei Patientinnen und Patienten im Alter von bis zu 19 Jahren. Aufgrund ihrer großen Heterogenität, des begrenzten Verständnisses der molekularen Tumorbildungsmechanismen und des Mangels an Modellen für translationale Studien ist die Behandlung dieser Tumoren besonders schwierig. Das Ziel der Junior Research Group "Weichteilsarkome", die der gleichnamigen DKFZ-Nachwuchsgruppe entspricht, ist es, diese kritischen Lücken zu schließen, indem sie modernste Technologien anwenden, um die zugrunde liegenden onkogenen molekularen Mechanismen zu verstehen und neue in vitro- und in vivo-Sarkom-Modelle zu entwickeln. Wir kombinieren verschiedene biochemische, Gen-Editing- und genomweite Besetzungsverfahren, um epigenetische Mechanismen, die bei Sarkomen dereguliert sind, zu untersuchen und flexiblere immunkompetente Tiermodelle zu entwickeln, die die klinische Umsetzung unterstützen. Durch die Aufklärung von Mechanismen der Krebspathogenese wollen wir neue therapeutische Strategien aufzeigen.

 

 

 

Spotlight - JRG Banito

Zwei Schwerpunkte bei Genetik und Epigenetik von Sarkomen

Unsere Studien basieren auf der Genetik und Epigenetik von Sarkomen mit zwei Schwerpunkten: Verständnis der wichtigsten molekularen Mechanismen, die durch spezifische onkogene Veränderungen vermittelt werden, und Modellierung dieser Mechanismen in vivo, um die klinische Umsetzung zu optimieren

Ein immer wiederkehrendes Thema in der Sarkombiologie, wie auch bei vielen anderen Tumoren, ist die Beteiligung von Genen, die für chromatinmodifizierende Aktivitäten kodieren. Solche Gene sind häufige Ziele somatischer Mutationen bei Krebs und kodieren für Komponenten der SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF)-Nukleosom-Umstrukturierungskomplexe bei Säugetieren und der Polycomb-Proteingruppe (PcG). Während erstere vermutlich Nukleosomen umgestalten, um die Zugänglichkeit von Genen für die Transkriptionsmaschinerie zu erleichtern, unterdrücken PcG-Proteine selektiv die Genexpression durch die Bildung von Komplexen mit mehreren Untereinheiten, die als repressive Polycomb-Komplexe (PRCs) bezeichnet werden. Die Bedeutung der SWI/SNF-Untereinheit SS18 (die bei synovialen Sarkomen transloziert ist) sowie zahlreiche neuere Studien, die Veränderungen im PRC1.1-Komplexmitglied BCOR bei verschiedenen pädiatrischen Tumoren aufzeigen, unterstreichen die Bedeutung einer Störung der normalen epigenetischen Mechanismen bei Krebs. Wir fahren fort, die Rolle der Deregulierung von Polycomb-Targets bei Sarkomen zu verstehen, um die gemeinsamen molekularen Mechanismen der Onkogenese zu entschlüsseln.

 

Pädiatrische Sarkome sind in der Regel durch eine geringe Mutationslast gekennzeichnet. Durch chromosomale Translokationen entstehen onkogene Fusionsproteine, die als Haupttreiber des Krebses fungieren. Da sie tumorspezifisch sind und vermutlich eine grundlegende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Tumors spielen, eignen sie sich hervorragend für gezielte Therapien. Dennoch ist nur für einige wenige Sarkom-Onkofusionen nachgewiesen worden, dass sie für eine kontinuierliche Sarkomzellproliferation in vitro erforderlich sind. Darüber hinaus ist die Auswirkung eines Onkofusionsentzugs in vivo in einem immunkompetenten Hintergrund noch weitgehend unbekannt. Unser Ziel ist es, den Bedarf verschiedener onkogener Genfusionen für die Aufrechterhaltung des Tumors in vitro und in vivo zu verstehen und Mechanismen zu untersuchen, die sie regulieren und die therapeutisch erforscht werden können.

 

 

Sarkome sind mit mehr als 50 genetisch unterschiedlichen Subtypen sehr vielfältig, und ihre Klassifizierung ändert sich ständig mit den rasch wachsenden molekularen Klassifikationen. Aufgrund der Schwierigkeit, diese heterogenen Krankheiten mit herkömmlichen Modellsystemen zu rekapitulieren, sind wesentliche therapeutische Fortschritte weitgehend ausgeblieben. Um diese Lücke zu schließen, generieren wir eine Reihe immunkompetenter Sarkom-Modelle, die auf der Elektroporation von Transposon-Vektoren in den Mausmuskel basieren (EPO-GEMMs-Technologie). Diese Modelle ermöglichen die Untersuchung des Zusammenwirkens genetischer Veränderungen, die Optimierung von Immuntherapien und das Verständnis der Mechanismen der Tumoraufrechterhaltung auf der Ebene einzelner Zellen.  Zur Unterstützung der klinischen Umsetzung erzeugen wir auch von Patienten stammende Xenogfts (PDXs) für pädiatrische Sarkome.

 

Benabdallah NS, Dalal V, Sotiriou A, Scott RW, Kommoss FKF, Pejkovska A, Gaspar L, Wagner L, Sánchez-Rivera FJ, Ta M, Thornton S, Nielsen TO, Underhill TM, Banito A. An autoregulatory feedback loop converging on H2A ubiquitination drives synovial sarcoma. (2022) bioRxiv preprint.

Li J, Mulvihill TS, Li L, Barrott JJ, Nelson ML, Wagner L, Lock IC, Pozner A, Lambert SL, Ozenberger BB, Ward MB, Grossmann AH, Liu T, Banito A, Cairns BR and Jones KB. A role for SMARCB1 in synovial sarcomagenesis reveals that SS18-SSX induces canonical BAF destruction. Cancer Discov. (2021), Jun 2. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1219.

Banito A, Li X, Laporte A, Roe JS, Huang CH, Dancsok A, Tschaharganeh DF, Tasdemir N, Ladanyi M, Jones KB, Capecchi MR, Vakoc CR, Torsten N, Lowe SW. SS18-SSX oncoprotein hijacks KDM2B-PRC1.1 to drive synovial sarcoma. Cancer Cell. (2018) March; 33 (3): 527-541.

 

 

 

Teammitglieder
  • Claudia Winter (Lab manager, TA)
  • Dimtry Lupar (Colony manager, TA)
  • Nezha Benabdallah, PhD (Postdoc)
  • Roland Imle, MD (Postdoc)
  • Vineet Dalal, PhD (Postdoc)
  • Anastasija Pejkovska (PhD student)
  • Afroditi Sotiriou (PhD student)
  • Blösel, Daniel (PhD student)
  • Clara Gade (MD student)
  • Sara Placke (Master student)
  • Felix Kommoss (Physician-Scientist)

Dr. Ana Banito

Gruppenleiterin "JRG Weichteilsarkome"

Postanschrift:

JRG Weichteilsarkome B380

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Im Neuenheimer Feld 581 (TP4)
69120 Heidelberg