Genfusionen
Sarkome sind häufig durch das Vorhandensein von onkogenen Genfusionen gekennzeichnet, die durch chromosomale Translokationen entstehen. Durch die Bildung von chimären Proteinen, die in normalen Zellen nicht vorhanden sind, stellen sie rationale Arzneimittelziele dar. Wie viele dieser genetischen Veränderungen für die Tumorentstehung bei Sarkomen verantwortlich sind, bleibt jedoch unklar. Ein immer wiederkehrendes Thema in der Sarkom-Biologie ist die Beteiligung von Genen, die für Chromatin-modifizierende Aktivitäten und Transkriptionsfaktoren kodieren. Wir verwenden eine Reihe von Assays, um zu verstehen, wie diese onkogenen Veränderungen normale Genexpressionsprogramme deregulieren und so zu Krebs führen.
Genetische Veränderungen von Sarkomen in vivo zu modellieren
Sarkome sind eine äußerst heterogene Gruppe von Tumoren, die in einer Vielzahl von Geweben und Stämmen entstehen können, deren Ursprungszellen jedoch nach wie vor nicht bekannt sind. Es werden flexiblere und vielseitigere Modelle benötigt, um die Auswirkungen verschiedener genetischer Veränderungen in vivo schnell beurteilen zu können. Wir haben eine somatische, schnelle und vielseitige, aber genetisch kontrollierte In-vivo-Mausmodellierungsplattform für Weichteilsarkome (EPO-GEMM/Elektroporations-basierte gentechnisch veränderte Mausmodelle) entwickelt. Die Methode basiert auf einer Mischung aus Transposon-Plasmiden für die Übertragung von Onkogenen und CRISPR/Cas9-Plasmiden, die kleine Leit-RNAs (sgRNAs) exprimieren, die gegen Tumorsuppressorgene gerichtet sind und durch Muskelelektroporation übertragen werden. Wir nutzen diese flexiblen Modelle, um Immuntherapien bei Sarkomen zu optimieren und die Mechanismen der Tumorerhaltung durch Genfusionen in einem immunkompetenten Hintergrund zu verstehen.
