Präklinische Modellierung

Die Gruppe "Präklinische Modellierung" unter der Leitung von Dr. Marc Zuckermann ist Teil der Abteilung "Pädiatrische Neuroonkologie" von Prof. Stefan Pfister und konzentriert sich auf die Etablierung und Nutzung von in vivo Tumormodellen für pädiatrische hochgradige Gliome.

Wir verwenden somatische Genverabreichung, meist in utero Elektroporation, um ausgewählte genetische Aberrationen orthotopisch zu induzieren. Dadurch sind wir in der Lage, verschiedene Kombinationen von Hit-Kandidaten, die in Patientenproben identifiziert wurden, schnell zu validieren. Die mit diesem Ansatz gewonnenen Tumoren werden allogen transplantiert, so dass allogene und immunkompetente Modelle entstehen.

Die etablierten Allotransplantate werden zusammen mit PDX-Modellen von Kooperationsgruppen genutzt, um biologische Fragen zu untersuchen und präklinische Experimente mit innovativen Behandlungsansätzen durchzuführen. Dazu gehören aufwendige Kombinationstherapien, aber auch experimentelle Behandlungen mit Gentherapie auf der Basis von Adeno-assoziierten Viren.

 

Spotlight - AG Zuckermann

c-MET-Hemmung und Bestrahlung bei hochgradigen Gliomen mit MET-Fusion

Bei der Untersuchung der zellulären Grundlagen für die synergistische Wirksamkeit von Capmatinib mit RT haben wir festgestellt, dass der Wirkstoff die Menge und die Persistenz der durch Strahlung induzierten DNA-Doppelstrangbrüche erhöht.

Experimentelle Therapie

Neben der Analyse der Wirksamkeit neuer und vielversprechender Inhibitoren in vivo untersuchen wir auch einen experimentellen Therapieansatz. Im Rahmen dieses Projekts kombinieren wir ausgewählte AAV-Varianten mit onkogen-spezifischen CRISPR-Nukleasen, um orthotopische In-vivo-Modelle zu behandeln. Wir konnten neue tumorspezifische AAV-Varianten sowie onkogen-spezifische CRISPR-Nukleasen identifizieren und kombinieren derzeit die vielversprechendsten Kandidaten, um ihre Antitumor-Wirksamkeit zu untersuchen.

Überwindung der Resistenz

In klinischen Studien haben Einzelwirkstoffe gegen verschiedene Zielmoleküle ein starkes anfängliches Ansprechen gezeigt, doch eine erworbene Resistenz und ein Rückfall des Tumors sind oft unvermeidlich. Dies gilt für viele präklinische Studien, auch wenn vielversprechende, moderne Inhibitoren eingesetzt werden. Daher versuchen wir derzeit, resistente Tumore in vivo zu erzeugen, um die zugrunde liegenden Resistenzmechanismen zu analysieren. Diese Bemühungen werden nicht nur wertvolle Erkenntnisse über die Tumorevolution unter der Behandlung liefern, sondern auch Aufschluss über künftige kombinatorische Therapieansätze geben.

Kombinationstherapien

Ein kürzlich entstandener Schwerpunkt der Gruppe ist die Kombination von zielgerichteter Behandlung mit Strahlentherapie (RT). Wir haben festgestellt, dass die Kombination von MET-Hemmung und Bestrahlung bei der Behandlung von MET-bedingten hochgradigen pädiatrischen Gliomen (pHGG) in mehreren präklinischen Modellen hochwirksam ist und die Einzeltherapien deutlich übertrifft. Derzeit erweitern wir dieses Konzept auf weitere pHGG-Entitäten.

 

2022    

Sigaud, R. *, L. Rösch, C. Gatzweiler*, J. Benzel*, L. von Soosten*, H. Peterziel, F. Selt, S. Najafi, S. Ayhan, X. F. Gerloff, N. Hofmann, I. Büdenbender, L. Schmitt, K. I. Foerster, J. Burhenne, W. E. Haefeli, A. Korshunov, F. Sahm, C. M. van Tilburg, D. T. W. Jones, S. M. Pfister, D. Knoerzer, B. L. Kreider, M. Sauter*, K. W. Pajtler*, M. Zuckermann*, I. Oehme*, O. Witt*, and T. Milde*. 'The First-in-Class Erk Inhibitor Ulixertinib Shows Promising Activity in Mapk-Driven Pediatric Low-Grade Glioma Models. ' Neuro Oncol, 10: 1093.

2020    

Ernst, K., K. Okonechnikov, J. Bageritz, J. P. Mallm, S.M. Pfister, M. Zuckermann*, and D. T. W. Jones*. 'Establishment of a simplified preparation method for single-nucleus RNA-sequencing and its application to long-term frozen tumor tissues', bioRxiv 2020.10.23.351809.

2018    

Zuckermann, M., M. Hlevnjak, H. Yazdanparast, M. Zapatka, D. T. W. Jones, P. Lichter, and J. Gronych.

2015    

Zuckermann, M., V. Hovestadt, C. B. Knobbe-Thomsen, M. Zapatka, P. A. Northcott, K. Schramm, J. Belic, D. T. Jones, B. Tschida, B. Moriarity, D. Largaespada, M. F. Roussel, A. Korshunov, G. Reifenberger, S. M. Pfister, P. Lichter, D. Kawauchi, and J. Gronych. 'Somatic CRISPR/Cas9-mediated tumour suppressor disruption enables versatile brain tumour modelling', Nature Communications, 6: 7391.

 

 

Teammitglieder
  • Tuyu Zheng (PhD student, co-supervised with Kristian Patjler)
  • Kati Ernst (PhD student, co-supervised with David Jones)
  • Chun Ho Chan (PhD student)
  • Laura von Soosten (PhD student, co-supervised with David Jones)
  • Nina Hofmann (technician)
  • Alessia Cais (PhD student)
  • Marta Cook (MD student)
  • Eric Konrath (animal caretaker)
  • Chiara Lukasch (technical assistant, co-supervised with Lena Kutscher)

Dr. Marc Zuckermann

Gruppenleiter "Präklinische Modellierung"

Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 580
69120 Heidelberg