AG "Präklinische Modellierung"

Die Gruppe "Präklinische Modellierung" wird geleitet von Dr. Marc Zuckermann und ist Teil der Abteilung "Pädiatrische Neuroonkologie" des DKFZ (Leitung Prof. Dr. Stefan Pfister). Sie fokussiert sich auf die Etablierung und Nutzung von sinngetreuen in vivo Hirntumormodellen zur präklinischen Forschung.

Das Team nutzt unterschiedliche Methoden des somatischen Gentransfers, hauptsächlich in utero Elektroporation, um neuartige Genaberrationen in situ einzubringen. Durch diesen Ansatz werden die einbrachten Genaberrationen gleichzeitig bezüglich ihrer onkogenen Relevanz validiert. Daraus entstandene Tumore werden allogen transplantiert, wodurch immunokompetente Modelle geschaffen werden, die essentiell für die darauffolgenden Studien sind.

Neben den etablierten Modellen werden xenogene Transplantationsmodelle von Kollaborationspartnern genutzt, um tumorbiologische Fragen zu beantworten und um präklinische Studien mit modernen Therapieansätzen durchzuführen. Diese beinhalten elaborierte Medikamentkombinationen aber auch experimentelle Behandlungen unter der Verwendung Adeno-assoziierter Viren. In der Zukunft zielt die Gruppe außerdem darauf ab, CRISPR-basiere in vivo Screenings durchführen.


Projekte

Neben der Wirksamkeitsanalyse neuer vielversprechender Inhibitoren in vivo, erforscht unsere Arbeitsgruppe einen experimentellen Therapieansatz. Innerhalb dieses Projektes kombinieren wir selektierte AAV Varianten mit Onkogen-spezifischen CRISPR-Nukleasen, um orthotope Xeno- und Allotransplantate unter verschiedenen Versuchsbedingungen zu behandeln. Sollten die behandelten Tumore auf die AAV-Therapie ansprechen, wird der Therapieansatz weiterentwickelt und auf andere Tumorentitäten ausgeweitet werden.

In klinischen Studien zeigte sich die Behandlung mit einzelnen, zielgerichteten Wirkstoffen oft als initial wirksam, jedoch kommt es in den meisten Fällen zu einem Tumorrezidiv mit erworbener Resistenz. Dies wurde ebenfalls in präklinischen Studien beobachtet, auch unter der Verwendung vielversprechender, moderner Inhibitoren. Daher arbeiten wir daran, resistente Tumore in vivo zu erzeugen, um die zu Grunde liegenden Resistenzmechanismen analysieren zu können. Diese Versuche werden nicht nur wertvolle Einblicke in die Tumorevolution während der Therapie gewähren, sondern vor allem als Grundlage für zukünftige Kombinationstherapien dienen.

Mitarbeiter

  • Marc Zuckermann, PhD (Gruppenleiter)
  • Laura von Soosten (Biotechnologin)
  • Tuyu Zheng (Doktorandin, mitbetreut von Kritian Pajtler)
  • Kati Ernst (Doktorandin, mitbetreut von David Jones)
  • Chun Ho Chan (Doktorand)
  • Laura von Soosten (Doktorandin, mitbetreut von David Jones)
  • Isabell Schneider (Technische Assistentin)
  • Nina Hofmann (Technische Assistentin)

Dr. Marc Zuckermann

Gruppenleiter "Präklinische Modellierung"

Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 580
69120 Heidelberg

Ausgewählte Publikationen

1. Zuckermann, M., V. Hovestadt, C. B. Knobbe-Thomsen, M. Zapatka, P. A. Northcott, K. Schramm, J. Belic, D. T. Jones, B. Tschida, B. Moriarity, D. Largaespada, M. F. Roussel, A. Korshunov, G. Reifenberger, S. M. Pfister, P. Lichter, D. Kawauchi, and J. Gronych. 'Somatic CRISPR/Cas9-mediated tumour suppressor disruption enables versatile brain tumour modelling', Nature Communications, 6: 7391.

2. Zuckermann, M., D. Kawauchi, and J. Gronych. 'Applications of the CRISPR/Cas9 system in murine cancer modeling', Brief Funct Genomics, 16: 25-33.

3. Zuckermann, M., M. Hlevnjak, H. Yazdanparast, M. Zapatka, D. T. W. Jones, P. Lichter, and J. Gronych. 'A novel cloning strategy for one-step assembly of multiplex CRISPR vectors', Scientific Reports, 8: 17499.