Gezielte Therapie allein oder in Kombination mit konventioneller Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit progredientem/rezidiviertem/refraktärem pädiatrischem niedriggradigem Gliom (pLGG) – EPILOGUE

Original Titel: „EPILOGUE – phase I/II combination umbrella trial in progressive/relapsed/refractory pediatric low-grade glioma (pLGG)“.

Progressive, rezidivierte oder refraktäre pLGG ist eine schwerwiegende Erkrankung mit erheblichem Einfluss auf die Lebensqualität und die Krankheitslast. Obwohl es sich um eine durch den MAPK-Signalweg getriebene Einbahn-Erkrankung handelt, sind zielgerichtete Therapien bislang mit einer begrenzten Dauer des Ansprechens sowie mit einem Wiederauftreten des Tumorwachstums nach Absetzen der Behandlung verbunden. Unsere präklinischen Daten zeigen eine synergistische Aktivität der dualen Inhibition des MAPK-Signalwegs auf Ebene von RAF und ERK sowie in Kombination mit Chemotherapie. Diese Daten liefern eine starke In-vitro- und In-vivo-Rationale für die Evaluation von Ulixertinib bei pLGG als Monotherapie sowie in Kombination mit Tovorafenib und konventioneller Chemotherapie (Vinblastin).

Diese explorative, multizentrische, internationale, offene Kombinations-Phase-I/II-Umbrella-Studie wendet ein intraindividuelles Dosissteigerungskonzept an, um für jede Patientin bzw. jeden Patienten die individuell optimal verträgliche Dosis in den verschiedenen (Kombinations-)Behandlungsarmen zu bestimmen. Die primären Ziele sind die Festlegung sicherer Startdosen im Rahmen eines intraindividuellen Dosissteigerungsschemas sowie die Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Behandlungsarme.

Eingeschlossen werden pädiatrische Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 21 Jahren mit refraktärem, rezidiviertem oder progredientem pLGG und dem Nachweis einer genetisch aktivierenden RAF-Alteration, bestimmt durch molekulare Analysen. Die Patientinnen und Patienten werden randomisiert einem von drei Behandlungsarmen zugeteilt:

• Arm 1: Monotherapie mit dem ERK-Inhibitor Ulixertinib
• Arm 2: Kombination aus Ulixertinib und dem Typ-II-RAF-Inhibitor Tovorafenib
• Arm 3: Kombination aus Ulixertinib und Vinblastin

Die maximale Behandlungsdauer beträgt 12 Zyklen (1 Zyklus = 28 Tage), mit der Option einer erneuten Behandlung (Re-Challenge) im Falle eines „tumor rebound“ (Wachstum nach absetzen der Behandlung).