Genomische und andere molekulare Analysen bei verschiedenen Krebsarten haben eine bemerkenswerte Vielfalt an genomischen Aberrationen, veränderten Signalwegen und onkogenen Prozessen aufgezeigt. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese Vielfalt durch endogene Faktoren, insbesondere der spezifischen Entwicklungsprogramme und epigenetische Zustände der entstehenden Zellen, in Verbindung mit exogenen Faktoren entsteht. Eine genaue Definition der Ursprungszellen und der Differenzierungs-/Entwicklungszustände während der Schlüsselereignisse in der Tumorentstehung ist von größter Bedeutung. Ziel dieses Forschungsschwerpunkts ist es, Entwicklungsprogramme zu identifizieren, die in Tumorzellen im Vergleich zu normalen embryonalen/fötalen Zellen wieder aktiviert wurden.

 

Eine zentrale Frage unserer Arbeit ist, wie bestimmte Mutationen die normale Entwicklung des Ursprungsgewebes verändern. Ziel dieses Forschungsschwerpunktes ist es zu verstehen, wann genau Neuroblastome in der Embryonalentwicklung entstehen und wie sich gutartige von sehr aggressiven Tumoren unterscheiden. Unsere Analysen deuten darauf hin, dass Neuroblastome über das gesamte klinische Spektrum hinweg vermutlich schon während der frühen Schwangerschaft zu entstehen beginnen. Anhand bestimmter Erbgutveränderungen und mit Hilfe von mathematischen Modellen können wir die Entwicklungsgeschichte jedes einzelnen Tumors rekonstruieren. Diese Berechnung basiert auf der Annahme, dass sich Erbgutveränderungen im Genom zufällig und über die Zeit hinweg mit konstanter Geschwindigkeit anhäufen – wie Sand in einer Sanduhr. Die Ansammlung von Mutationen wird daher auch als molekulare Uhr bezeichnet und ist messbar und erlaubt Rückschlüsse auf die zeitliche Entstehungsgeschichte. Die Analysen zeigten überraschenderweise, dass Neuroblastome aller Risikogruppen bereits in der frühen Schwangerschaft entstehen, sich jedoch in Art und Dauer ihrer frühen genetischen Evolution unterscheiden (Körber et al., Nature Genetics 2022).

 

 

 

Um die Entstehung und Entwicklung eines Neuroblastoms besser verstehen zu können, modellieren wir wichtige (epi)genetische Veränderungen, die wir in den Tumoren identifiziert haben, in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs). Diese iPSCs können im Labor in verschiedene Entwicklungsstadien der Embryonalentwicklung gezielt differenziert werden. So kann getestet werden in welchen Zellpopulationen bestimmte (epi)genetische Veränderungen zur Entstehung eines Neuroblastoms führen.

 

 

 

Ferroptose ist eine Form des Zelltods, der ausgelöst wird, wenn sich eine tödliche Menge an freien Radikalen in der Zelle ansammelt. Dies geschieht, wenn die metabolischen Systeme versagen, die das Gleichgewicht von Sauerstoff, Eisen, Aminosäuren und mehrfach ungesättigten Fettsäuren regulieren. Neuroblastomzellen sind aufgrund ihrer hohen Stoffwechselaktivität besonders anfällig für Ferroptose. Die Krebszellen haben allerdings spezielle Mechanismen entwickelt um sich vor einem Zelltod durch Ferroptose zu schützen. Ziel unserer Arbeit ist es das komplexe regulatorische System in Neuroblastomzellen zu verstehen und dadurch Angriffspunkte zu identifizieren, wie die Ferroptose gezielt ausgelöst werden kann und so neue therapeutische Konzepte entwickelt werden können. Wichtig ist dabei auch zu verstehen, wie sich die regulatorischen Systeme in den verschiedenen molekularen Subtypen des Neuroblastoms unterscheiden und sich daraus eine unterschiedliche Sensitivität für diese Therapien ergibt. 

Unsere Arbeit zur Ferroptose wird im Rahmen des Schwerpunktprogrammes SPP - 2306 zum Thema "Ferroptose: Von molekularen Grundlagen zu klinischen Anwendungen" von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert. 
 

 

 

 

Ein wichtiges Ziel unserer Arbeit ist es seit vielen Jahren, Zielmoleküle in Neuroblastomzellen, die von einer hohen Aktivität des Onkogens MYC(N) abhängig sind, zu identifizieren., da MYC(N) selbst nicht oder nur schwer therapeutisch angegriffen werden kann. Auf der Grundlage eines siRNA Screens haben wir die Hemmung des CDK12/13/CCNK Komplex als potenzielle Zielstruktur ermittelt. 

In einem Wirkstoffscreening haben wir verschiedene chemische Substanzen identifiziert, die spezifisch auf den CDK12/13/CCNK-Komplex abzielen. Diese Substanzen basieren auf einer sehr ähnlichen chemischen Struktur, haben aber unterschiedliche Wirkmechanismen. Einige Substanzen wirken als klassische Kinase Inhibitoren, während andere als sogenannte molekulare „glue degrader“ wirken. Diese Moleküle nutzen das Ubiquitin-Proteasom-System der Zelle um ihre Zielproteine gezielt abzubauen und somit unwirksam zu machen. Unsere Arbeit wird im Rahmen des internationalen Projektes PROTECT als Teil des Programmes „Cancer Grand Challenges“ gefördert. Die entwickelten Substanzen sind klinisch sehr vielversprechend und werden ausführlich präklinisch in Bezug auf Effektivität und Sicherheit getestet.
 

 

 

 

Unsere Abteilung ist Teil des internationalen Projektes „ITCC pediatric cancer data portal”. Diese internationale Kooperation umfasst klinische Programme aus sieben Nation und hat sich zum Ziel gesetzt genetische Daten von über 6000 pädiatrischen Patienten zu sammeln und zu harmonisieren. 

Weiterführende Informationen finden Sie auf der Website des Projektes: https://www.pedcanportal.eu/