AG "Neuroblastome"

Neuroblastome sind eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren, die fast ausschließlich bei Kindern auftreten. Sie entstehen in den ersten Lebensjahren aus nicht ausgereiften Zellen des peripheren Nervensystems und bilden sich gelegentlich von selbst zurück. Allerdings können sie auch äußerst aggressiv wachsen und dann lebensbedrohlich werden.

Um die Intensität der Therapie bestmöglich an die individuellen Eigenschaften des Tumors anpassen zu können, befasst sich unsere Arbeitsgruppe "Neuroblastome", die der DKFZ-Abteilung "Neuroblastom-Genomik" (Leitung: PD Frank Westermann) entspricht, mit der Risikoabschätzung mittels molekularer Marker. Ein weiteres Ziel ist es, für unterschiedliche molekulargenetische Subtypen des Neuroblastoms spezifische Therapieansätze abzuleiten.


Forschungsschwerpunkte

Wir beschäftigen uns mit der Risikostratifizierung sowie der Entwicklung maßgeschneiderter Therapien für besonders aggressive Formen des Neuroblastoms. Hiebei gilt es, ein genaues Verständnis der Entstehung, Progression und Therapieresistenz von Neuroblastomen zu erlangen. Eine besondere Rolle dabei spielt eine Fehlfunktion des Transkriptionsfaktors MYCN, die regelhaft in besonders aggressiven Verlaufsformen beobachtet wird. MYCN ist dabei an fast allen Aspekten der Tumorformation beteiligt: ungehemmte Proliferation, Hemmung der Differenzierung, Anpassung des zellulären Energiestoffwechsels, Gefäßbildung, Infiltration/Metastasierung sowie genomische Instabilität.

Spezifisches Ziel unserer Arbeit ist, über eine umfassende molekulargenetische Charakterisierung der unterschiedlichen Neuroblastom-Subtypen (z. B. mittels globaler Genexpressions-, DNA-Methylierungsanalyse und Hochdurchsatzsequenzierung) die ursächlichen genetischen Veränderungen des Neuroblastoms zu finden und dessen unterschiedlichen klinischen Verlauf aufzuklären (Projekt NB Genom/Epigenom/Transkriptom). Das Projekt "NB Enhancer Translokationen" befasst sich mit der detaillierten Charakterisierung von chromosomalen Umlagerungen in Neuroblastomzellen, bei denen regulative genomische Bereiche (sogenannte „Super Enhancer“) in den Kontext von Onkogenen translozieren und diese dadurch aktivieren. Hierbei kommen Histon-Modifikations-Analysen (ChIP-seq) und 3D-Chromatin-Kontext-Analysen (z.B. Circular chromatin conformation capturing, 4C) zum Einsatz. Im Projekt "NB Achilles" nutzen wir funktionelle Hochdurchsatzanalysen (siRNA-/shRNA-Screening-Verfahren), um systematisch Schwachstellen von Neuroblastom-Zellen auszumachen. Wir suchen dabei besonders nach Schwachstellen, die mit spezifischen Veränderungen in den Krebszellen assoziiert sind (z. B. MYCN-Amplifikation, TERT-Umlagerungen, ATRX-Deletionen, Chromosom-1p-Verlust), wobei unser Fokus auf den Abhängigkeiten liegt, die durch diese Veränderungen verursacht werden. Wir erwarten, dass einige dieser Schwachstellen Zielstrukturen für neue Krebsmedikamente sein könnten. Im Projekt "MYC-NET" erforschen wir mit systembiologischen Ansätzen die Rolle des Onkoproteins MYCN in Zellzyklus, Apoptose und Seneszenz von Krebszellen und normalen Zellen. Ein weiterer Fokus der Arbeitsgruppe liegt auf der Identifizierung von genetischen Risikofaktoren für die Expression von chromosomalen Brüchen, in deren Folge es zur Entstehung von Amplifikationen und anderen DNA-Schäden in neuronalen Tumoren kommen kann (Fragilom-Projekt).

Mitarbeiter

  • PD Dr. Frank Westermann (Abteilungsleiter)
  • Dr. Larissa Savelyeva (Senior-Wissenschaftler)
  • Dr. Kai-Oliver Henrich (Senior-Wissenschaftler)
  • Dr. Sina Kreth (Post Doc)
  • Dr. Mona Blatter (Post Doc)
  • Dr. Umut Toprak (Leiter Bioinformatik)
  • Dr. Sabine Hartlieb (Post Doc/ Projekt-Manager)
  • Dr. Lea Wehrmann (Post Doc)
  • Selina Jansky (Doktorandin)
  • Karolina Garbowicz (Doktorandin)
  • Young-Gyu Park (Labor-Manager)
  • Elisa Maria Wecht (Bio-Ingenieurin)
  • Diana Vobis (Technische Assistentin)

PD Dr. Frank Westermann

Leiter der AG "Neuroblastome"

Postanschrift:
Deutsches Krebsforschungszentrum
Abt. Neuroblastom-Genetik / B087
Im Neuenheimer Feld 280
D- 69120 Heidelberg

 

Ausgewählte Publikationen

  1. Jansky S, Sharma AK, Körber V, Quintero A, Toprak UH, Wecht EM, Gartlgruber M, Greco A, Chomsky E, Grünewald TGP, Henrich KO, Tanay A, Herrmann C, Höfer T, Westermann F (2021). "Single-cell transcriptomic analyses provide insights into the developmental origins of neuroblastoma." Nature Genetics.

  2. Hartlieb SA, Sieverling L, Nadler-Holly M, Ziehm M, Toprak UH, Herrmann C, Ishaque N, Okonechnikov K, Gartlgruber M, Park YG, Wecht EM, Savelyeva L, Henrich KO, Rosswog C, Fischer M, Hero B, Jones DTW, Pfaff E, Witt O, Pfister SM, Volckmann R, Koster J, Kiesel K, Rippe K, Taschner-Mandl S, Ambros P, Brors B, Selbach M, Feuerbach L, Westermann F (2021). "Alternative lengthening of telomeres in childhood neuroblastoma from genome to proteome." Nature Communications 12(1): 1269.
  3. Gartlgruber M, Sharma AK, Quintero A, Dreidax D, Jansky S, Park YG, Gogolin S, Meder J, Doncevic D, Saary P, Toprak UH, Afanasyeva E, Koster J, Versteeg R, Grünewald TGP, Jones DTW, Pfister SM, Henrich KO, van Nes J, Herrmann C, Westermann F. 2020. 'Super enhancers define regulatory subtypes and cell identity in neuroblastoma'. Nature Cancer 2(1): 114-128.

  4. Jones DTW, Banito A, Grunewald TGP, Haber M, Jager n, Kool M, Milde T, Molenaar JJ, Nabbi A, Pugh TJ, Schleiermacher G, Smith MA, Westermann F, Pfister SM. 'Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours', 2019. Nat Rev Cancer, 19: 420-38.

  5. Ackermann S, Cartolano M, Hero B, Welte A, Kahlert Y, Roderwieser A, Bartenhagen C, Walter E, Gecht J, Kerschke L, Volland R, Menon R, Heuckmann JM, Gartlgruber M, Hartlieb S, Henrich KO, Okonechnikov K, Altmüller J, Nürnberg P, Lefever S, de Wilde B, Sand F, Ikram F, Rosswog C, Fischer J, Theissen J, Hertwig F, Singhi AD, Simon T, Vogel W, Perner S, Krug B, Schmidt M, Rahmann S, Achter V, Lang U, Vokuhl C, Ortmann M, Büttner R, Eggert A, Speleman F, O'Sullivan RJ, Thomas RK, Berthold F, Vandesompele J, Schramm A, Westermann F, Schulte JH, Peifer M, Fischer M. 2018. A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma. Science, 362: 1165-70.

  6. Peifer M, Hertwig F, Roels F, Dreidax D, Gartlgruber M, Menon R, Kramer A, Roncaioli JL, Sand F, Heuckmann JM, Ikram F, Schmidt R, Ackermann S, Engesser A, Kahlert Y, Vogel W, Altmuller J, Nurnberg P, Thierry-Mieg J, Thierry-Mieg D, Mariappan A, Heynck S, Mariotti E, Henrich KO, Gloeckner C, Bosco G, Leuschner I, Schweiger MR, Savelyeva L, Watkins SC, Shao C, Bell E, Hofer T, Achter V, Lang U, Theissen J, Volland R, Saadati M, Eggert A, de Wilde B, Berthold F, Peng Z, Zhao C, Shi L, Ortmann M, Buttner R, Perner S, Hero B, Schramm A, Schulte JH, Herrmann C,  O'Sullivan RJ, Westermann F, Thomas RK , Fischer M. 2015. 'Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma', Nature, 526 (7575): 700-704.