AG "Neuroblastome"

Neuroblastome sind eine sehr heterogene Gruppe von Tumoren, die fast ausschließlich bei Kindern auftreten. Sie entstehen in den ersten Lebensjahren aus nicht ausgereiften Zellen des peripheren Nervensystems und bilden sich gelegentlich von selbst zurück. Allerdings können sie auch äußerst aggressiv wachsen und dann lebensbedrohlich werden.

Um die Intensität der Therapie bestmöglich an die individuellen Eigenschaften des Tumors anpassen zu können, befasst sich unsere Arbeitsgruppe "Neuroblastome", die der DKFZ-Abteilung "Neuroblastom-Genomik" (Leitung: PD Frank Westermann) entspricht, mit der Risikoabschätzung mittels molekularer Marker. Ein weiteres Ziel ist es, für unterschiedliche molekulargenetische Subtypen des Neuroblastoms spezifische Therapieansätze abzuleiten.


Forschungsschwerpunkte

Wir beschäftigen uns mit der Risikostratifizierung sowie der Entwicklung maßgeschneiderter Therapien für besonders aggressive Formen des Neuroblastoms. Hiebei gilt es, ein genaues Verständnis der Entstehung, Progression und Therapieresistenz von Neuroblastomen zu erlangen. Eine besondere Rolle dabei spielt eine Fehlfunktion des Transkriptionsfaktors MYCN, die regelhaft in besonders aggressiven Verlaufsformen beobachtet wird. MYCN ist dabei an fast allen Aspekten der Tumorformation beteiligt: ungehemmte Proliferation, Hemmung der Differenzierung, Anpassung des zellulären Energiestoffwechsels, Gefäßbildung, Infiltration/Metastasierung sowie genomische Instabilität.

Spezifisches Ziel unserer Arbeit ist, über eine umfassende molekulargenetische Charakterisierung der unterschiedlichen Neuroblastom-Subtypen (z. B. mittels globaler Genexpressions-, DNA-Methylierungsanalyse und Hochdurchsatzsequenzierung) die ursächlichen genetischen Veränderungen des Neuroblastoms zu finden und dessen unterschiedlichen klinischen Verlauf aufzuklären (Projekt NB Genom/Epigenom/Transkriptom). Das Projekt "NB Enhancer Translokationen" befasst sich mit der detaillierten Charakterisierung von chromosomalen Umlagerungen in Neuroblastomzellen, bei denen regulative genomische Bereiche (sogenannte „Super Enhancer“) in den Kontext von Onkogenen translozieren und diese dadurch aktivieren. Hierbei kommen Histon-Modifikations-Analysen (ChIP-seq) und 3D-Chromatin-Kontext-Analysen (z.B. Circular chromatin conformation capturing, 4C) zum Einsatz. Im Projekt "NB Achilles" nutzen wir funktionelle Hochdurchsatzanalysen (siRNA-/shRNA-Screening-Verfahren), um systematisch Schwachstellen von Neuroblastom-Zellen auszumachen. Wir suchen dabei besonders nach Schwachstellen, die mit spezifischen Veränderungen in den Krebszellen assoziiert sind (z. B. MYCN-Amplifikation, TERT-Umlagerungen, ATRX-Deletionen, Chromosom-1p-Verlust), wobei unser Fokus auf den Abhängigkeiten liegt, die durch diese Veränderungen verursacht werden. Wir erwarten, dass einige dieser Schwachstellen Zielstrukturen für neue Krebsmedikamente sein könnten. Im Projekt "MYC-NET" erforschen wir mit systembiologischen Ansätzen die Rolle des Onkoproteins MYCN in Zellzyklus, Apoptose und Seneszenz von Krebszellen und normalen Zellen. Ein weiterer Fokus der Arbeitsgruppe liegt auf der Identifizierung von genetischen Risikofaktoren für die Expression von chromosomalen Brüchen, in deren Folge es zur Entstehung von Amplifikationen und anderen DNA-Schäden in neuronalen Tumoren kommen kann (Fragilom-Projekt).

Mitarbeiter

  • PD Dr. Frank Westermann (Gruppenleiter)
  • Dr. Larissa Savelyeva (Senior-Wissenschaftler)
  • Dr. Kai-Oliver Henrich (Senior-Wissenschaftler)
  • Dr. Daniel Dreidax (Post Doc)
  • Dr. Sina Gogolin (Post Doc)
  • Dr. Lena Brückner (Post Doc)
  • Umut Toprak (Bioinformatiker)
  • Moritz Gartlgruber (Doktorand)
  • Maike Nortmeyer (Doktorand)
  • Alica Torkov (Doktorand)
  • Mona Friedrich (Doktorand)
  • Sabine Hartlieb (Doktorand)
  • Marta Parzonka (Medizinstudentin)
  • Elisa Maria Hess (Bachelorstudentin)
  • Lea Wehrmann (Doktorand)
  • Selina Jansky (Doktorand)
  • Young-Gyu Park (TA)

PD Dr. Frank Westermann

Leiter der AG "Neuroblastome"

Postanschrift:
Deutsches Krebsforschungszentrum
Abt. Neuroblastom-Genetik / B087
Im Neuenheimer Feld 280
D- 69120 Heidelberg

 

Ausgewählte Publikationen

  1. Ryl T, Kuchen EE, Bell E, Shao C, Flórez AF, Mönke G, Gogolin S, Friedrich M, Lamprecht F, Westermann F*, Höfer T*. Cell-Cycle Position of Single MYC-Driven Cancer Cells Dictates Their Susceptibility to a Chemotherapeutic Drug. Cell Syst. 2017 Sep 27;5(3):237-250.e8. doi: 10.1016/j.cels.2017.07.005. Epub 2017 Aug 23. PubMed PMID: 28843484.
  2. Henrich KO, Bender S, Saadati M, Dreidax D, Gartlgruber M, Shao C, Herrmann C, Wiesenfarth M, Parzonka M, Wehrmann L, Fischer M, Duffy DJ, Bell E, Torkov A, Schmezer P, Plass C, Höfer T, Benner A, Pfister SM, Westermann F. Integrative Genome-Scale Analysis Identifies Epigenetic Mechanisms of Transcriptional Deregulation in Unfavorable Neuroblastomas. Cancer Res. 2016 Sep 15;76(18):5523-37. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2507. Epub 2016 Sep 7. PubMed PMID: 27635046.
  3. Peifer M, Hertwig F, Roels F, Dreidax D, Gartlgruber M, Menon R, Krämer A, Roncaioli JL, Sand F, Heuckmann JM, Ikram F, Schmidt R, Ackermann S, Engesser A, Kahlert Y, Vogel W, Altmüller J, Nürnberg P, Thierry-Mieg J, Thierry-Mieg D, Mariappan A, Heynck S, Mariotti E, Henrich KO, Gloeckner C, Bosco G, Leuschner I, Schweiger MR, Savelyeva L, Watkins SC, Shao C, Bell E, Höfer T, Achter V, Lang U, Theissen J, Volland R, Saadati M, Eggert A, de Wilde B, Berthold F, Peng Z, Zhao C, Shi L, Ortmann M, Büttner R, Perner S, Hero B, Schramm A, Schulte JH, Herrmann C, O'Sullivan RJ, Westermann F*, Thomas RK*, Fischer M*. Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature. 2015 Oct 29;526(7575):700-4. doi: 10.1038/nature14980. Epub 2015 Oct 14. PubMed PMID: 26466568; PubMed Central PMCID: PMC4881306
  4. Schramm A, Köster J, Assenov Y, Althoff K, Peifer M, Mahlow E, Odersky A, Beisser D, Ernst C, Henssen AG, Stephan H, Schröder C, Heukamp L, Engesser A, Kahlert Y, Theissen J, Hero B, Roels F, Altmüller J, Nürnberg P, Astrahantseff K, Gloeckner C, De Preter K, Plass C, Lee S, Lode HN, Henrich KO, Gartlgruber M, Speleman F, Schmezer P, Westermann F, Rahmann S, Fischer M, Eggert A, Schulte JH. Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas. Nat Genet. 2015 Aug;47(8):872-7. doi: 10.1038/ng.3349. Epub 2015 Jun 29. PubMed PMID: 26121086.