Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD).
Etwa 5%-18% aller Kinder mit Krebs tragen krankheitsverursachende Veränderungen in bekannten Krebsprädispositionsgenen in ihrem Erbgut. Viele genetische Ursachen bleiben jedoch bislang unentdeckt. Veränderte DNA-Reparaturgene, die in gesunden Zellen Fehler bei der Zellteilung beheben können, sind häufig in Tumoren mutiert. Ob diese Genveränderungen in manchen Betroffenen auch erblich bedingt sind, untersuchten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), dem Deutschen Krebsforschungszentrum, am Universitätskliniums Heidelberg (UKHD) und am St. Jude Children’s Research Hospital (Memphis, USA) jetzt erstmals in der vorliegenden Studie.
Die Forschenden analysierten das Erbgut von 5.993 Kindern mit Krebs und verglich es mit dem von 14.477 gesunden Patientinnen und Patienten. Insgesamt wurden 189 Gene, die an der DNA-Schadensbehebung beteiligt sind, auf seltene krankheitsrelevante Varianten hin untersucht. Die Ergebnisse wurden anschließend in drei unabhängigen Kohorten mit weiteren 1.497 Fällen überprüft, darunter auch zwei deutsche Register.
Die Analyse bestätigte zunächst bekannte Zusammenhänge zwischen bestimmten DNA-Reparatur Proteinen und verschiedenen Tumorarten wie Nebennierenrindenkarzinomen oder Hirntumoren. Darüber hinaus entdeckten die Forschenden einen bislang unbekannten Zusammenhang zwischen dem Gen SMARCAL1 und der Entstehung von Knochenkrebs. SMARCAL1 ist an der Reparatur beschädigter DNA und der Stabilisierung von Replikationsgabeln beteiligt, das heißt den Punkten, an denen sich der doppelte DNA-Strang wie ein Reißverschluss öffnet, damit eine Kopie gebaut werden kann. Eine Fehlfunktion führt zu erhöhter genetischer Instabilität – ein zentraler Mechanismus bei der Krebsentstehung.
Rund 2,6% der Kinder mit Osteosarkom wiesen mutierte Varianten dieses Gen auf. „Ein statistisch hochsignifikantes Ergebnis“, sagt Robert Autry, Forschungsgruppenleiter für klinische Bioinformatik und Genomforschung am KiTZ und DKFZ. Wie die Studie zeigen konnte, trugen Tumoren nicht nur vererbte SMARCAL1-Varianten mit Mutationen, sondern die „gesunden“ Varianten waren im Tumor in mehreren Fällen gelöscht, was die Rolle des Gens bei der Tumorentstehung untermauert.
„Die Ergebnisse können neue Wege eröffnen, genetische Risiken bei pädiatrischen Krebserkrankungen besser zu verstehen und gezielte Früherkennungs- oder Überwachungsprogramme zu entwickeln“, so Robert Autry. „Langfristig könnten sie auch die Entwicklung neuer, auf DNA-Reparaturmechanismen basierender Therapien fördern.“
Originalpublikation:
Oak N. et al. Investigation of DNA Damage Response Genes Validates the Role of DNA Repair in Pediatric Cancer Risk and Identifies SMARCAL1 as Novel Osteosarcoma Predisposition Gene. Journal of Clinical Oncology (Online-Vorabpublikation, 9. Oktober 2025). DOI: 10.1200/JCO.25.01114
