Neuer Ansatz der Gentherapie bei kindlichem Knochen- und Weichteilkrebs

Einem Forscherteam des Hopp-Kindertumorzentrums Heidelberg (KiTZ), des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) ist es in einer präklinischen Studie an Mäusen gelungen, Viren als Gentaxi für einen neuen gentherapeutischen Ansatz bei bestimmte Knochen- und Weichteilsarkome zu nutzen.

Ewing-Sarkom-Zellen mit GFP-Expression unter der Kontrolle der entwickelten Expressionskassette. © M. Knott

Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD).

Im Gegensatz zu Krebsarten im Erwachsenenalter zeigen viele Knochen- und Weichgewebstumoren des Kindes- und Jugendalters weniger, dafür jedoch häufig schwerwiegendere genetische Veränderungen. Beispielsweise kommt es häufig zur Verschmelzung von Genen. Hierbei können in den Körperzellen Genabschnitte, die normalerweise weit entfernt voneinander liegen, neu miteinander kombiniert werden. Aus diesen neu zusammengesetzten Genabschnitten (sog. Fusionsgene) können in den Zellen dann krebstreibende Proteine hergestellt werden.

Das Forscherteam um Thomas Grünewald, Leiter einer Forschungsabteilung am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ) sowie am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Pathologe am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und Maximilian Knott von der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) nutzte diese Genverschmelzungen als hochspezifische Ansatzpunkte für mögliche gentherapeutische Strategien aus.

Die beiden fusionierten Krebsgene EWSR1-FLI1 und PAX3-FOXO1 kodieren neuartige Eiweiße, die beide an ganz neue DNA-Abschnitte in Tumorzellen binden und diese aktivieren können. Dadurch werden wiederum Gene angeschaltet, die den Krebszellen helfen, sich zu vermehren und Metastasen im Körper zu bilden. In gesunden Zellen sind diese Bereiche im Erbgut dagegen inaktiv. Die Tatsache, dass diese DNA-Abschnitte erst durch die Fusionsgene aktiviert werden, nutzten die Wissenschaftler für einen neuen gentherapeutischen Ansatz gegen die Tumorzellen: Sie konstruierten mit diesen Zielsequenzen einen Schalter, der spezifisch durch die verschmolzenen Krebsgene aktiviert wird. Diesen Schalter kombinierten sie mit einem therapeutischen Gen, das die körpereigene Immunabwehr auf die Krebszellen aufmerksam macht und zu ihrer Zerstörung beiträgt. Diese Genkombination wurde mit Lentiviren in die Krebszellen eingeschleust. Knochentumorzellen mit diesen gentherapeutischen Molekülen wurden eliminiert, gesunde Zellen jedoch verschont, so das Ergebnis der Studie an Zellkulturen im Labor und Mäusen.

„Im Grunde kann man das von uns entwickelte therapeutische Verfahren als trojanisches Pferd bezeichnen. Wir verstecken eine hocheffektive Krebstherapie in einem DNA-Abschnitt, den die Tumorzellen normalerweise nutzen, um ihre Vermehrung und Ausbreitung im Körper voranzutreiben. Gesunde Zellen werden nicht getroffen, da sie die für das Anschalten notwendigen fusionierten Krebsgene nicht besitzen“, erklärt Thomas Grünewald.

Das Wissenschaftlerteam will, diesen Therapieansatz nun möglichst schnell auf  klinischen Anwendbarkeit zu prüfen. „Jetzt ist die größte Herausforderung, die therapeutischen Genabschnitte zielgerichtet und sicher in einen echten Tumor zu bringen. Die bisher von uns als „Gentaxi“ genutzten Lentiviren sind für eine klinische Anwendung nicht optimal. Wir werden den Fokus künftiger Studien daher darauf richten, die von uns entwickelte Therapie in geeignetere Viren als Träger zu bringen“, ergänzt Maximilian Knott, der die Studie am Pathologischen Institut der LMU koordinierte.

Bis die Therapie möglicherweise in der Klinik eingesetzt werden kann, werden noch einige Jahre vergehen. Dennoch sei der Grundstein für einen völlig neuartigen, zielgerichteten Therapieansatz gelegt, die die bisherigen Behandlungsoptionen hoffentlich bald ergänzen wird.

Die Studie wurde von der Dr. Rolf M. Schwiete Stiftung in Mannheim, der Deutschen Krebshilfe sowie dem Verein zur Förderung von Wissenschaft und Forschung an der Medizinischen Fakultät der LMU München gefördert.

 

Dr. Alexandra Moosmann

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