Um umfassende Medikamententestungen durchführen zu können, müssen Zellen von pLGG in ausreichender Menge im Labor angezüchtet werden. Ein Großteil der pLGG-Tumorzellen befindet sich als Folge der MAPK-Überaktivierung im Zustand der sogenannten onkogen-induzierten Seneszenz (OIS). Tumorzellen in OIS sind nicht teilungsaktiv aber überleben. Eine Vermehrung der Zellen in-vitro ist kaum möglich.
Unser Labor verwendet ein induzierbares lentivirales System zur Expression des viralen Proteins SV40-TAg um Schlüsselsignalwege von OIS in den Tumorzellen zu hemmen und OIS zu umgehen. Auf diese Weise ist es möglich Langzeitkulturmodelle von pLGG zu erzeugen, welche für umfassende Medikamententestungen genutzt werden können.
Das Merkmal OIS unterscheidet die Tumorzellen von gesunden umgebenden Zellen und kann damit auch ein Ziel für einen tumorspezifischen Therapieansatz sein. Seneszente Zellen sind gegenüber aktuell angewandten Therapien (Chemotherapie, MAPKi) resistent und können Rückfälle begünstigen, wenn sie den Zustand der OIS überwinden. Eine gezielte Abtötung von seneszenzten pLGG Zellen mittels senolytisch wirksamer Substanzen stellt daher einen vielversprechenden neuen komplementären Therapieansatz dar. Die grundlegende Machbarkeit von senolytischer Therapie wurde anhand der BCL-XL-Inhibitoren in vitro belegt.
Prinzipiell können Wirkstoffe verschiedenster Medikamentenklassen senolytisch wirken. Ob sie das tun hängt vom Kontext, also z.B. von der vorliegenden Art der Seneszenz und von der vorliegenden Art des Tumors ab. Ziel unserer Arbeit ist die Identifikation von vor allem klinisch verfügbaren Wirkstoffen mit bislang unbekannter senolytischer Wirkung auf pLGG-Zellen um diese ggf. in synergistischen Kombinationstherapien mit BCL-XLi in die klinische Anwendung zu bringen.
Neben senolytischen Substanzen erforschen wir auch die Wirkung neuer Inhibitoren der MAPK-Signalkaskade (neu MEK-Inhibitoren, neue RAF-Inhibitoren) sowie Histondeacetylaseinhibitoren (HDACi) auf pLGG-Zellen.
Vielversprechende Therapieansätze sollen im Rahmen früher klinischer Studien (AG van Tilburg; Studienentwicklung) klinisch getestet werden.
