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Junior Research Group

Pädiatrische Immunonkologie

Pädiatrische Immunonkologie

Unsere Nachwuchsforschungsgruppe erforscht neue Immuntherapien für die Behandlung von Krebserkrankungen im Kindesalter.

Unser Immunsystem ist nicht nur in der Lage, Infektionen zu bekämpfen. Es kann grundsätzlich auch Krebszellen erkennen und eliminieren. Bei der Immuntherapie wird das Immunsystem „fit“ für den Krebs gemacht. Dies geschieht zum Beispiel durch eine gentechnische Veränderung bestimmter Immunzellen, der sogenannten T-Zellen. Die T-Zellen werden hierbei so verändert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) auf der Oberfläche tragen. Die so entstandenen CAR-T-Zellen können nun im Körper Krebszellen erkennen und beseitigen. 

Diese Form der Therapie wird bei Kindern und Jugendlichen mit einer bestimmten Form von Blutkrebs (lymphoblastische Leukämie) schon sehr erfolgreich eingesetzt. Leider ist die Therapie bei anderen Formen von Blutkrebs (myeloische Leukämie) und den meisten soliden Tumoren (z.B. Hirntumoren oder Knochentumoren) bislang wenig effektiv. Wir möchten das ändern. Unsere Forschungsprojekte beschäftigen sich daher unter anderem mit folgenden Fragen: Welche Strategien hat der Tumor entwickelt, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen? Wie können die CAR-T-Zellen andere Immunzellen zur Hilfe holen? Wie müssen wir die T-Zellen ausstatten, damit sie effektiv in solide Tumore hineingehen und diese bekämpfen?

Spotlight - AG Blaeschke

Entwicklung von CAR-T-Zellen mit Hilfe von Hochdurchsatz-CRISPR-Screens

CRISPR-Screens ermöglichen es uns, Hunderte bis Tausende von neuartigen CAR-T-Zellansätzen gleichzeitig zu testen.

  • Immuntherapie mit gentechnisch veränderten T-Zellen

    Wie können wir wirksamere CAR-T-Zell-Therapien für krebskranke Kinder entwickeln? Gemeinsam mit anderen KiTZ-Teams arbeiten wir daran, neue Zielstrukturen auf pädiatrischen Tumoren, einschließlich bösartiger Hirntumoren, zu identifizieren. Auf der Grundlage dieser Entdeckungen entwickeln wir neuartige CAR-T-Zell-Therapien mit dem Ziel, in Zukunft sicherere und wirksamere Behandlungen für Kinder zu entwickeln.
     

  • Interaktion von Immunzellen in soliden Tumoren

    Wie kommunizieren CAR-T-Zellen mit Tumorzellen und mit anderen Immunzellen? Um diese Frage zu beantworten, setzen wir fortschrittliche räumliche Technologien und spezielle Markierungsmethoden ein, um diese Interaktionen in der Tumorumgebung sichtbar zu machen. Unser Ziel ist es zu verstehen, wie sich CAR T-Zellen in soliden Tumoren verhalten und wie wir ihre Fähigkeit, eine Anti-Tumor-Immunantwort zu koordinieren und zu verstärken, optimieren können.
     

  • CRISPR-Screens und Genetic Engineering

    In den letzten Jahren sind viele neue Werkzeuge für das T-Zell-Engineering aufgetaucht, z. B. CRISPR-Cutting, CRISPRa, CRISPR-Knock-in, Base Editing und Prime Editing. In unserem Labor nutzen wir diese Technologien nicht nur, sondern verfeinern und adaptieren sie auch für groß angelegte CRISPR-Screens. Dadurch können wir Hunderte bis Tausende von CAR-T-Zell-Modifikationen parallel testen - ein Ansatz, der die Entdeckung vielversprechender neuer Therapien erheblich beschleunigt (siehe „Spotlight“).
     

  • Verständnis der Resistenz gegen Immuntherapien

    Warum sind Immuntherapien wie CAR-T-Zellen bei einigen Krebsarten (z. B. lymphoblastische Leukämie) hochwirksam, zeigen aber bei anderen (z. B. myeloische Leukämie) nur geringen Nutzen? Um diese Frage zu beantworten, wenden wir genomweite CRISPR-Screens an, um die Mechanismen aufzudecken, die bei einigen bösartigen Erkrankungen zu Resistenzen führen. Gleichzeitig entwickeln wir neue Immuntherapiestrategien, um diese Hindernisse zu überwinden und den Erfolg der CAR-T-Zelltherapie auf ein breiteres Spektrum von Krebsarten auszuweiten.

     

Blaeschke, F., Chen, Y., Apathy, R., Daniel, B., Chen, A.Y., Chen, P., Sandor, K., Zhang, W., Li, Z., Mowery, C.T., Yamamoto, T.N., Nyberg, W.A., To, A., Yu, R., Bueno, R., Kim, M., Schmidt, R., Goodman, D.B., Feuchtinger, T., Eyquem, J., Ye, C.J., Carnevale, J., Satpathy, A.T., Shifrut, E., Roth, T.L., and Marson, A. (2023). Modular Pooled Discovery of Synthetic Knockin Sequences to Program Durable Cell Therapies. Cell 186, 4216-4234 e4233.

Carnevale, J., Shifrut, E., Kale, N., Nyberg, W.A., Blaeschke, F., Chen, Y.Y., Li, Z., Bapat, S.P., Diolaiti, M.E., O'leary, P., Vedova, S., Belk, J., Daniel, B., Roth, T.L., Bachl, S., Anido, A.A., Prinzing, B., Ibanez-Vega, J., Lange, S., Haydar, D., Luetke-Eversloh, M., Born-Bony, M., Hegde, B., Kogan, S., Feuchtinger, T., Okada, H., Satpathy, A.T., Shannon, K., Gottschalk, S., Eyquem, J., Krenciute, G., Ashworth, A., and Marson, A. (2022). RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function. Nature 609, 174-182.

Schmidt, R., Steinhart, Z., Layeghi, M., Freimer, J.W., Bueno, R., Nguyen, V.Q., Blaeschke, F., Ye, C.J., and Marson, A. (2022). CRISPR activation and interference screens decode stimulation responses in primary human T cells. Science 375, eabj4008

Blaeschke, F., Stenger, D., Apfelbeck, A., Cadilha, B.L., Benmebarek, M.R., Mahdawi, J., Ortner, E., Lepenies, M., Habjan, N., Rataj, F., Willier, S., Kaeuferle, T., Majzner, R.G., Busch, D.H., Kobold, S., and Feuchtinger, T. (2021). Augmenting anti-CD19 and anti-CD22 CAR T-cell function using PD-1-CD28 checkpoint fusion proteins. Blood Cancer J 11, 108.

Teammitglieder
  • Dr. Dr. Franziska Blaeschke (Group leader)
  • Dr. Oren Barboy (Postdoc)
  • Dr. Caroline Fandrey (Postdoc)
  • Kathleen Grüter (PhD student)
  • Monika Kuban (Lab manager)
  • Konstantin Loher (PhD Student)

Dr. Dr. Franziska Blaeschke

Gruppenleiterin Pädiatrische Immunonkologie

Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg