Der Deutsche Krebspreis in der Kategorie „Translationale Forschung“ würdigt wissenschaftliche Leistungen mit unmittelbarer Relevanz für die Patientenversorgung, die erfolgreich in die klinische Praxis überführt wurden. Das gilt par excellence für das Klassifizierungssystem und die Analysemethoden für Meningeome, die der Neuropathologe Felix Sahm, Wissenschaftler am KiTZ und Medizinische Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, sowie Abteilung Neuropathologie des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD), mit seinem Team entwickelte. Er identifizierte molekulare Marker am und im Genom von Tumor- und Immunzellen, die Auskunft über die Aggressivität der Meningeome und den weiteren Verlauf der Erkrankung geben, und entwickelte mehrere mit künstlicher Intelligenz (KI) kombinierte Analysemethoden. Die molekulare Klassifizierung wird mittlerweile in internationalen Diagnostikleitlinien empfohlen und bildet heute die Basis für individuelle Therapiekonzepte und die Therapieforschung. Er teilt sich den Preis zu gleichen Teilen mit David Capper von der Charité – Universitätsmedizin Berlin, der sich in entsprechender Weise mit anderen Tumoren des Zentralen Nervensystems befasst.
Molekulare Klassifizierung von Hirntumoren verbessert Diagnostik und Therapie
Ausgangspunkt von Sahms Arbeiten war eine diagnostische „Lücke“ in der Beurteilung von Hirntumoren: Während vor rund zehn Jahren die meisten Arten von Hirntumoren bereits anhand ihrer molekularen Eigenschaften präzise verschiedenen Untergruppen zugeteilt werden konnten, fehlte ein solches System jedoch für Meningeome, den häufigsten – meist gutartigen – Hirntumoren bei Erwachsenen. Aggressiv wachsende Meningeome ließen sich anhand des Erscheinungsbildes ihrer Zellen nicht zuverlässig von gutartigen unterscheiden, was sich auf die Therapiestrategie auswirkte – konkret um die Frage, ob sich der Operation eine Strahlentherapie anschließen sollte oder nicht. Sahm entwickelte das erste molekulare Klassifizierungssystem für Meningeome beruhend auf speziellen molekulargenetischen Analysen, das sich in mehreren großen Studien als zuverlässig erwies. Wichtiges Unterscheidungsmerkmal sind sogenannte Methylierungen, chemische Veränderungen an der Oberfläche der Erbinformation der Tumorzelle. Damit ließen sich auch erstmals Tumoren unterscheiden, die in ihrer DNA-Struktur identisch, im Krankheitsverlauf aber sehr unterschiedlich sind.
30 Minuten statt zwei Wochen und „All-in-one“-Test für einzelnen Gewebeschnitt
Fortschritte im Bereich des Maschinellen Lernens ermöglichten in den letzten Jahren Entwicklungssprünge in der Durchführung dieser Diagnoseverfahren: Mit Kolleginnen und Kollegen an UKHD, KiTZ und DKFZ konzipierte Sahm KI-gestützte Klassifizierungsmethoden für verschiedene Anwendungsbereiche und besondere Herausforderungen der Tumordiagnostik – zum Beispiel für schnell benötigte Ergebnisse oder bei geringen Mengen an auswertbarem Tumormaterial.
Die molekulare Auswertung einer Tumorprobe kann aufgrund der komplexen Analyseverfahren bis zu zwei Wochen dauern. Eines der neuen Klassifizierungstools beruht auf der sogenannten Nanopore-Sequenzierung: eine schnelle und auf kleinen, kostengünstigen Geräten anwendbare Methode, um die Erbinformation der Tumorzellen auszulesen und charakteristische chemische oder genetische Veränderungen zu erkennen. Es liefert, nachdem das Erbgut aus den Tumorzellen gewonnen wurde, innerhalb von 30 Minuten eine erste Typisierung. Ein umfassendes molekulares Profil der Tumorprobe liegt innerhalb von 24 Stunden vor. Der Algorithmus ist eine Kombination aus dem Schnelltest „Rapid-CNS2“, der 91 Tumorklassen unterscheidet, und „MNP-Flex“ (Heidelberg Molecular Neuropathology (MNP) methylation classifier), der die Ergebnisse unterschiedlicher Analysemethoden auswerten kann und innerhalb von 24 Stunden 184 Tumorunterklassen erkennt.
Für die präzise Klassifizierung von sehr kleinen Gewebemengen entwickelte Sahm gemeinsam mit Forschenden des Universitätsklinikums Erlangen ein Verfahren weiter, das bislang nur für Forschungsproben genutzt wurde: Bei der „NeuroPathology Spatial Transcriptomic Analysis“ (NePSTA) wird ein einziger Gewebeschnitt aus dem Tumor auf einem speziellen Objektträger Punkt für Punkt auf jeweils mehrere tausend Krebsmarker gleichzeitig untersucht. Eine Künstliche Intelligenz wertet die Daten aus und kann anschließend die Ergebnisse verschiedener gängiger Analysemethoden, quasi „all-in-one“, simulieren. Das hat zwei Vorteile: Schon aus geringen Gewebemengen – zum Beispiel Proben aus inoperablen Tumoren – gewinnt dieses Verfahren eine Fülle an Informationen. Außerdem lassen sich durch die hohe räumliche Auflösung selbst kleinste Gruppen hoch aggressiver Tumorzellen erkennen, die mit gängigen Methoden nicht erfasst werden, aber für die Tumorklassifizierung relevant sind. Bevor NePSTA tatsächlich in der Diagnostik genutzt werden kann, muss die Praxistauglichkeit noch in klinischen Studien überprüft werden.
Mit Informationen aus der KI-Klassifizierung zurück zur Gewebefärbung
Zuletzt zeigte Sahm mit einem Team der Medizinischen Fakultät Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, dass die KI-erstellte Klassifizierung von Gewebeproben aus Meningeomen nicht nur auf den Eigenschaften der Tumorzellen fußt. Auch die Immunzellen, die in das Tumorgewebe eingewandert sind, prägen maßgeblich das molekulare Profil – und geben Aufschluss über die Prognose. Das ermöglicht einen Schritt „rückwärts“ in der Komplexität: Die klassische Gewebebeurteilung durch Anfärbung bestimmter Immunzellmarker erlaubt ohne großen technischen Aufwand eine schnelle erste Unterscheidung zwischen gut- und bösartigen Tumoren sowie eine Einschätzung des Tumorgrads. Diese Erkenntnis erklärt zudem die biologischen Grundlagen der KI-Klassifizierung und macht sie so besser nachvollziehbar.
Quelle: UKHD
